Comment la pharmacologie antifongique diffère-t-elle de la mucormycose par rapport à l’aspergillose


Au cours de la dernière décennie, les progrès des systèmes diagnostiques et l’introduction de nouveaux agents antifongiques ont significativement amélioré les résultats chez les patients immunocompromis qui développent une aspergillose invasive. Cependant, les taux de mortalité restent relativement inchangés pour les infections de moisissures moins fréquentes, mais très agressives telles que la mucormycose. Par conséquent, R oryzae a un enrichissement – à-plier dans les familles de gènes associés à l’ergostérol et la biosynthèse de la paroi cellulaire, la croissance cellulaire, l’absorption du fer et la virulence fongique connue facteurs comparés aux souches séquencées d’Aspergillus fumigatus Cette plasticité génétique peut expliquer la capacité remarquable de ce pathogène à croître rapidement dans des environnements hostiles, tels que le milieu inflammatoire, ainsi que sa relative résistance aux multiples classes antifongiques. Ici, nous examinons les aspects pharmacologiques du traitement la mucormycose peut diffèrent de ceux de l’aspergillose invasive plus communément rencontrée

Le pronostic des infections opportunistes des moisissures chez les patients sévèrement immunodéprimés est significativement meilleur qu’il y a dix ans Les progrès de l’imagerie diagnostique, la détection sérologique des pathogènes fongiques et l’introduction d’agents antifongiques à large spectre plus sûrs ont coïncidé avec la baisse des taux de mortalité. Aspergillose invasive dans la population hématologique-maligne Pourtant, chez un sous-groupe de patients immunodéprimés, une deuxième vague d’agents pathogènes fongiques insidieux mais souvent agressifs, les espèces Mucorales, Fusarium et Scedosporium, pourrait supplanter les espèces Aspergillus et propagation aux organes vitaux avant que l’infection ne soit suspectée L’incidence de la mucormyose a augmenté au niveau national entre et surtout chez les patients hématologiques et est maintenant la deuxième infection invasive par moisissure après l’aspergillose invasive diagnostiquée chez les patients qui subissent une greffe de cellules souches hématopoïétiques. ONU Contrairement à l’aspergillose, la majorité des patients hématologiques qui développent une mucormycose meurent encore de leur infection malgré l’administration d’un traitement antifongique systémique, ce qui souligne le besoin critique de nouvelles approches thérapeutiques. Dans cet article, nous discuterons des données récentes concernant la pharmacologie antifongique. La mucormycose qui a émergé des efforts de séquençage du génome, ainsi que des études in vitro et in vivo de thérapie antifongique Plus précisément, nous allons explorer les raisons pour lesquelles de nombreux agents antifongiques sont moins efficaces pour le traitement de la mucormycose par rapport à l’aspergillose

APERÇUS SUR LES CIBLES ANTIFONGIQUES DU SÉQUENÇAGE GÉNOMIQUE DU RHIZOPUS ORYZAE

Rhizopus oryzae est un champignon filamenteux à croissance rapide qui compte parmi les causes les plus fréquentes de mucormycose invasive Le séquençage récent d’une souche de R oryzae isolée chez un patient présentant une infection mortelle a révélé un nombre surprenant de familles de gènes répétitifs. champignons qui ont résulté d’une duplication ancestrale du génome entier suivie d’une perte massive de gènes Cette voie évolutive semble avoir considérablement enrichi le génome de R oryzae avec les capacités de maintenir la croissance et le métabolisme dans des conditions environnementales très variées, la production de champignons. facteurs de virulence, par exemple, protéases et subtilases aspartiques sécrétées, capacités de synthèse et remodelage accéléré des cellules / champignons cellulaires fongiques, et assimilation du fer par l’hémoglobine hôte Figure En conséquence, R oryzae est génétiquement équipé pour une croissance angioinvasive rapide chez l’homme, adaptation aux environnements hostiles, tels que la réponse immunitaire de l’hôte, un et surmontant les effets des agents antifongiques administrés par voie générale

Figure Vue largeDownload slideFacteurs génétiques contribuant à la faible activité des agents antifongiques pour Rhizopus oryzaeFigure View largeTélécharger slideFacteurs génétiques contribuant à la faible activité des agents antifongiques pour Rhizopus oryzae

Biosynthèse de l’ergostérol et la membrane cellulaire

En termes de cibles antifongiques classiques, la voie de biosynthèse de l’ergostérol est conservée dans le génome de R oryzae, soutenant le concept que les agents antifongiques polyènes et triazoles ciblant les enzymes ou les produits de cette voie peuvent être utiles sur le plan thérapeutique pour la mucormycose. -la moitié des gènes impliqués dans la biosynthèse de l’ergostérol, y compris la principale cible fongique des triazoles, α-déméthylase ERG, sont présents en plusieurs exemplaires Parce que l’acquisition de la résistance azole chez d’autres espèces fongiques a été associée à l’amplification d’un gène De manière dépendante de la copie, il est possible que le nombre accru de copies et la divergence des séquences de protéines ERG dupliquées dans R oryzae puissent contribuer aux réponses variables de ce champignon au voriconazole, à l’itraconazole et au posaconazole. l’itraconazole et le posaconazole sont souvent des dilutions plus élevées pour R oryzae que pour Aspergillus fumigatus, et Le tableau Voriconazole manque d’activité cliniquement utile contre R oryzae, comme en témoignent les fréquentes infections récurrentes chez les patients recevant un traitement par le voriconazole En comparaison avec l’aspergillose, l’activité fongicide n’est pas observée pour de nombreux isolats sur une gamme de concentrations sériques cliniquement réalisables. Les mécanismes de résistance adaptative ou de résistance croisée aux agents antifongiques triazole et polyène n’ont pas été étudiés de manière systématique Compte tenu de la plus grande capacité génomique de la mucormycose. la plasticité de R oryzae par rapport à A fumigatus, le potentiel de développement d’une résistance au cours du traitement à long terme par le triazole peut être plus élevé chez les patients atteints de mucormycose

Tableau représentatif des profils de sensibilité in vitro des Mucorales et d’Aspergillus fumigatus Organisme CMI, μg / mLa CMI, μg / mLa MFC, Intervalle, μg / mLb Mucor spp Amphotéricine B – Posaconazole – Itraconazole – & gt; Voriconazole & gt; & gt; & gt; Rhizopus spp Amphotéricine B – Posaconazole & gt; Itraconazole à & gt; Voriconazole & gt; & gt; & gt; Cunninghamella spp Amphotéricine B à & gt; Posaconazole – Itraconazole – Voriconazole & gt; & gt; & gt; Aspergillus fumigatus Amphotéricine B – Posaconazole – Itraconazole – Voriconazole – Organisme MIC, μg / mLa MIC, μg / mLa MFC, Gamme, μg / mLb Mucor spp Amphotéricine B – Posaconazole – Itraconazole – & gt; Voriconazole & gt; & gt; & gt; Rhizopus spp Amphotéricine B – Posaconazole & gt; Itraconazole à & gt; Voriconazole & gt; & gt; & gt; Cunninghamella spp Amphotéricine B à & gt; Posaconazole – Itraconazole – Voriconazole & gt; & gt; & gt; Aspergillus fumigatus Amphotéricine B – Posaconazole – Itraconazole – Voriconazole – Abréviations: MFC, concentration fongicide moyenne; CMI, concentration inhibitrice moyenne,% d’isolats testés; CMI, concentrations inhibitrices moyennes,% des données isolées aMIC testées sont adaptées à partir des références Les données bMFC sont adaptées à partir des références Les MFC ont été testés à une concentration maximale de mcg / mL, les MFC hors échelle sont signalés par & gt; mcg / mL Nombre d’isolats par espèce testée allant de à View LargeAmphotericin B a longtemps été considéré comme le traitement de base de la mucormycose, et, si elle est administrée tôt, peut réduire considérablement le risque de dissémination fongique et de mort du patient [,,,] une formulation lipidique d’amphotéricine B avec une dose initiale habituelle de mg / kg / jour qui est parfois augmentée en mg / kg / jour amphotéricine B liposomale dans un effort pour contrôler l’infection Récemment, l’utilisation de formulations lipidiques d’amphotéricine B a été associée L’amphotéricine B liposomale à hautes doses comporte un plus grand risque de néphrotoxicité et ne s’est pas révélée plus efficace qu’une dose quotidienne de mg / kg chez les patients leucémiques présentant une aspergillose pulmonaire à prédominance invasive [ ] Néanmoins, des modèles animaux ont suggéré que des concentrations plus élevées d’amphotéricine B dans les tissus pourraient être nécessaires au début de l’infection de la mucormycose par rapport à l’aspergillose [,,], ce qui serait compatible avec la tolérance relative in vitro des espèces R oryzae et Cunninghamella aux effets fongicides de l’amphotéricine B Tableau Actuellement, une étude clinique en phase AmbiZygo de mg / kg / jour L’amphotéricine B liposomale est en cours pour la mucormycose indépendamment de la maladie sous-jacente et l’âge http: // clinicaltrialsgov / ct / show / NCTLa posologie optimale pour le traitement de la mucormycose invasive pulmonaire, sinusale et rhinocérébrale est inconnue Chaque site d’infection présente différents défis pharmacodynamiques Il est important que les formulations lipidiques de l’amphotéricine B puissent se répartir dans les macrophages alvéolaires pulmonaires et les membranes épithéliales des tissus pulmonaires Par comparaison, les sinus paranasaux ont un épithélium respiratoire mais aucune population de macrophages résiduels. Les infections rhino-cérébrales impliquent un besoin de pénétrer dans le système nerveux central. Tissu du système Développement de modèles pharmacocinétiques plasmatiques de l’amphotéricine Par exemple, l’aire sous la courbe concentration-temps aux heures d’amphotéricine B liposomale augmente d’un modèle non linéaire à partir de mg / kg. On sait beaucoup moins de choses sur la pharmacologie humaine du complexe lipidique de l’amphotéricine B en mg / kg, qui est la posologie la plus largement connue alors que les doses entre mg / kg Les formulations lipidiques d’amphotéricine B sont utilisées dans le traitement de la mucormycose, la posologie optimale pour l’exposition et la sécurité pour ces affections sont inconnues. En fin de compte, la thérapie combinée peut être une stratégie plus sûre que l’augmentation de l’activité de l’amphotéricine B- thérapie basée sur la mucormycose Combinaisons d’une formulation lipidique à dose standard d’amphotéricine B plus une échinocandine , un agent de chélation du fer de nouvelle génération irox , ou d’autres thérapies d’appoint peuvent abaisser les concentrations d’amphotéricine B nécessaires pour les effets fongicides in vivo Le rôle de la thérapie de combinaison pour la mucormycose est discuté ailleurs dans le supplément

Mur de cellules fongiques

Comparée aux espèces d’Aspergillus, la paroi cellulaire de R oryzae et d’autres membres de Mucorales contient un pourcentage élevé de chitine et de chitosane, synthétisés par les chitine synthases CHS et la chitine déacétylase CDA Le génome R oryzae contient plus du double du CHS et Famines de gènes CDA comparées à celles d’A fumigatus, la majorité des chitine synthases étant transcriptionnellement actives durant la croissance Cependant, les gènes codant pour les glucan-synthases sont relativement sous-représentés par rapport à A fumigatus car R oryzae ne contient que des copies de → -β-d-glucane. synthase, et aucun gène codant → -α-d-glucane synthase Bien que les échinocandines ne présentent pratiquement aucune activité in vitro contre Mucorales, elles sont modestement efficaces in vivo dans le traitement de la mucormycose disséminée expérimentale Ibrahim et ses collègues ont rapporté que le FKS → La β-d-glucane synthase chez R orzyae présente une homologie de séquence de FKS dans A fumigatus et des préparations membranaires brutes de glucane synthase de R Il est intéressant de noter que les chercheurs ont découvert que la caspofungine en monothérapie administrée à faible dose mg / kg deux fois par jour prolongeait significativement la survie des souris acido-cétoniques diabétiques infectées par voie intraveineuse. avec de faibles inoculums de spores de R oryzae% de survie, mais des régimes de caspofungine à dose plus élevée n’étaient pas statistiquement meilleurs que le témoin% survie Des profils similaires ont été observés avec d’autres échinocandines utilisées seules et en association avec l’amphotéricine B lipidique et un modèle pulmonaire neutropénique. L’activité atténuée des échinocandines à des doses quotidiennes plus élevées peut refléter une régulation positive des réponses des parois cellulaires homéostatiques chez les champignons qui «sauvent» le champignon des effets des échinocandines par des augmentations compensatoires de la synthèse de la chitine . dans R oryzae versus A fumigatus considérant le nombre augmenté de Rhiz familles de gènes opus associés à la transduction du signal, la biogenèse de la paroi cellulaire et la synthèse de la chitine Il est également possible qu’une partie de l’activité observée avec les échinocandines dans les modèles animaux provient des mécanismes immunopharmacologiques de l’activité médicamenteuse in vivo. il a été démontré que les échinocandines augmentent l’exposition à la surface des β-glucanes immunogènes dans les hyphes, entraînant une augmentation des dommages aux cellules polymorphonucléaires humaines ex vivo . Cependant, une augmentation de la libération de β-glucane pourrait théoriquement améliorer l’immunopathologie dans les poumons. ] Par conséquent, il n’est pas clair si les échinocandines seraient aussi efficaces dans tous les types de milieux d’immunosuppression rencontrés chez les patients atteints de mucormycose pulmonaire et quelle dose devrait être utilisée dans un futur essai clinique

DÉFIS PHARMACOCINÉTIQUES DU TRAITEMENT DE LA MUCORMYCOSE

Des essais cliniques sur le traitement de l’aspergillose pratiqués au cours de la dernière décennie ont clairement démontré l’importance du timing dans la capacité du traitement antifongique à améliorer la survie. Caillot et ses collègues et Greene et al. Ont découvert que le traitement était initié. aspergillose pulmonaire invasive, comme le signe halo, était significativement meilleure réponse au traitement et survie que chez les patients qui avaient un traitement antifongique initié avec des résultats d’imagerie tomographique calculée prédominant – jours plus tard Les retards de traitement permettent une prolifération fongique angioinvasive sans entrave avec nécrose thrombotique du tissu environnant En raison du taux de croissance rapide de la plupart des Mucorales in vivo, la «fenêtre d’opportunité» pour un traitement efficace de la mucormycose, c’est-à-dire avant que l’angioinvasion et la dissémination deviennent trop étendues, peut être beaucoup plus court que cela pour pa Les symptômes de l’aspergillose L’importance d’un diagnostic rapide et d’un traitement précoce a été illustrée dans une étude rétrospective des patients atteints de leucémie avec une mucormycose documentée. Retards dans l’administration des régimes à base d’amphotéricine B par & gt; jours était associée à une augmentation de la mortalité presque multipliée par des semaines après le diagnostic% vs%; P = De même, dans une étude rétrospective récente, Lass-Florl et ses collègues ont rapporté que% des patients atteints de zygomycose pulmonaire recevaient un traitement inefficace au moment où le diagnostic a été établi par histopathologie Par conséquent, stratégies de traitement pendant les phases initiales de l’infection devrait mettre l’accent sur l’utilisation de médicaments pharmacocinétiquement prévisibles, par exemple des formulations lipidiques d’amphotéricine B avec ou sans échinocandines, pour charger rapidement les tissus infectés de façon à ralentir la prolifération fongique et à réduire le risque d’angioinvasion ultérieure. sur la commodité de la thérapie orale en utilisant des médicaments avec des profils de sécurité améliorés tels que le posaconazole, dont la variabilité pharmacocinétique peut être optimisée par une évaluation clinique soigneuse des troubles gastro-intestinaux, l’optimisation du régime alimentaire et le suivi thérapeutique des médicaments. un d doit être fait avec beaucoup de prudence, en raison de l’activité incohérente rapportée dans plusieurs études de mucormycose disséminée expérimentale

NOUVELLES CIBLES DE MÉDICAMENT POUR LA MUCORMYCOSE

Le séquençage du génome de R oryzae a fourni non seulement une image plus claire des raisons pour lesquelles les antifongiques peuvent être moins mortels pour ce champignon, mais aussi des stratégies potentielles pour améliorer l’activité antifongique. La synthèse de la chitine semble être une cible évidente Utilisé contre Rhizopus Bien qu’un certain nombre d’inhibiteurs de la synthèse de la chitine aient été identifiés et bien caractérisés puisque les polyoxines et les nikkomycines, leur développement en tant qu’agents thérapeutiques efficaces a été limité par leur faible absorption dans les cellules fongiques intactes et les susceptibilités différentielles du gène CHS. Ces problèmes pourraient être particulièrement problématiques pour Mucorales, étant donné le caractère duplicatif et hautement redondant de la synthèse de la chitine chez ces champignons Cela a été confirmé, en partie, par des études in vitro qui ont examiné des combinaisons de micafungine. et l’inhibiteur de la synthèse de la chitine, la nikkomycine Z, et les interactions synergiques rapportées pour A fu Cependant, des interactions synergiques ont été observées in vitro lorsque l’amphotéricine B ou les triazoles posaconazole, itraconazole ou ravuconazole sont associés à un inhibiteur de la calcineurine comme la cyclosporine contre plusieurs membres de Mucorales Ciblage simultané de la cellule La protéine kinase C ou la voie de la calcineurine peut s’avérer être une stratégie importante pour améliorer l’activité des médicaments dans ce pathogène remarquablement adaptatif. L’analyse génomique de R oryzae a confirmé l’importance unique de la le fer dans la pathogenèse et la croissance de ce pathogène agressif Contrairement à d’autres microbes, R orzyae manque de gènes pour les peptides synthases non ribosomiques, qui sont les enzymes qui produisent les sidérophores les plus communs sidérophores hydroxamate sidérophores R oryzae repose uniquement sur la rhizoferrine, qui est inefficace à l’acquisition de fer lié au sérum et dépend donc par exemple, rFTR et hèmeoxygénases pour augmenter l’absorption de fer de l’hémoglobine hôte Les nouveaux inhibiteurs de l’absorption du fer dans R oryzae pourraient altérer la capacité de ce champignon pour la croissance angioinvasive Ce rôle critique de l’absorption de fer au cours de l’infection R oryzae renforce la promesse d’utiliser de nouveaux chélateurs du fer comme le déférasirox et le défériprone pour améliorer les résultats chez les patients atteints de mucormycose, bien que de nombreuses questions demeurent quant à l’administration du médicament associé, ainsi que le moment, l’administration et la durée optimaux de ces nouveaux médicaments. les thérapies pour la mucormycose

Remarques

Supplément de parrainage

Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé «Avancées contre la mucormycose: un hommage à la mémoire et le courage de Hank Schueler», parrainé par le Henry Schueler & amp; Fondation

Conflits d’intérêts potentiels

R L a reçu une subvention de Merck & amp; Co, Gilead, Astellas et Enzon O L ont reçu une aide financière de Gilead et Astellas; a été consultant pour Astellas; et a servi sur les bureaux des conférenciers d’Astellas, Gilead, Pfizer, Schering-Plough, et Merck B S a reçu un soutien de la part de Gilead, Astellas et Novartis; a été consultant pour Merck, Pfizer, Arpida, Theravance, les sciences de la vie avancées, Basilea, The Medicines Company, Novo Nordisk, Novartis et Cerexa; et est un actionnaire de NovaDigm Therapeutics et Neutropenia Immunotherapy Solutions TJW a reçu des subventions de Novartis et Astellas et a été consultant pour Trius, iCo, Sigma Tau, Draius et Novartis DK a siégé au conseil d’administration de Schering -Plough et Merck ER a été consultant pour Schering, Gilead, Astellas, Cephalon, Pfizer, Wyeth, Merck et Aventis et a servi sur les bureaux des conférenciers de Pfizer, Gilead, Enzon, Schering et Wyeth. Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués