Bactériémie due à Escherichia coli producteur de β-lactamase à spectre étendu dans l’ère CTX-M: un nouveau défi clinique

Posted by on February 1, 2020


Contexte Les Escherichia coli productrices de β-lactamases à spectre étendu, en particulier celles productrices de types CTX-M de BLSE, sont des pathogènes émergents La bactériémie causée par ces organismes représente un défi clinique, car les organismes sont souvent résistants aux antimicrobiens recommandés pour le traitement des patients. On a réalisé une étude de cohorte incluant tous les épisodes d’infection sanguine due aux E. coli productrices de BLSE durant la période de janvier à mars. Les données sur les facteurs prédisposants, la présentation clinique et les résultats ont été recueillies en utilisant la focalisation isoélectrique, réaction en chaîne de la polymérase, et séquençage. Résultats: Quarante-trois épisodes% des cas de bactériémie due à E. coli ont été inclus; % des isolats ont produit un type CTX-M de BLSE Les origines les plus fréquentes de l’infection étaient les% urinaires et les voies biliaires% Acquisition était nosocomiale dans les cas%, soins de santé associés dans les cas%, et strictement communautaire acquis dans les cas Pourcentage et% de patients avaient respectivement des maladies obstructives des voies urinaires et biliaires et% avaient récemment reçu des antimicrobiens Neuf patients% sont décédés Comparativement aux régimes à base de β-lactamase / inhibiteur de β-lactamase et de carbapénème, traitement empirique aux céphalosporines ou fluoroquinolones était associé à un taux de mortalité plus élevé% vs%; P = et devait être changé plus fréquemment% vs%; P = Conclusions L’E. Coli productrice de BLSE est une cause importante d’infection sanguine chez les patients hospitalisés et non hospitalisés dans le contexte de l’émergence des enzymes CTX-M. Le traitement empirique du sepsis potentiellement provoqué par E. coli doit être reconsidéré dans les zones où ces isolats producteurs sont présents

Les β-lactamases à spectre étendu sont des β-lactamases codées par des plasmides qui confèrent une résistance aux pénicillines, aux céphalosporines et à l’aztréonam. On les trouve fréquemment dans les espèces Klebsiella, Escherichia coli et autres entérobactéries Traitement antimicrobien des infections causées par des organismes producteurs de BLSE présente un défi supplémentaire, car ces organismes sont souvent résistants à d’autres antimicrobiens, tels que le triméthoprime-sulfaméthoxazole, les aminoglycosides et les fluoroquinolones. Jusqu’à récemment, les principaux problèmes posés par les organismes producteurs de BLSE étaient liés aux infections nosocomiales causées par Klebsiella pneumoniae. principalement les types TEM et SHV ​​de BLSE Cependant, au cours des dernières années et dans la majeure partie du monde, les E. coli productrices de BLSE – en particulier les souches productrices de types CTX-M de BLSE – ont considérablement augmenté en tant que cause d’infection contraste avec l’infection causée par K pneumoniae productrice de BLSE, environ la moitié des infections causées par BLSE-p En outre, l’épidémiologie des infections causées par des isolats producteurs de CTX-M s’est révélée différente des infections dues aux types de BLSE producteurs de TEM ou de SHV: les gènes codant pour les enzymes CTX-M; sont associés à des éléments génétiques mobiles qui favorisent la facilité avec laquelle ces enzymes se propagent dans la communauté ; Les céphalosporines et les fluoroquinolones sont recommandées comme thérapies empiriques de première intention pour le traitement des septicémies acquises en communauté et des infections nosocomiales. les voies urinaires, les infections des tissus mous polymicrobiennes et les infections intra-abdominales Ces recommandations seraient contestées si une proportion significative de ces infections se révélait être causée par les E. coli productrices de BLSE. En fait, des données récentes de notre région indiquent que% -% des patients infectés par des E. coli producteurs de BLSE sont bactériémiques Cependant, on sait peu de choses sur la fréquence, les facteurs de risque et les caractéristiques cliniques de l’infection sanguine due aux E. coli productrices de BLSE dans le contexte de l’émergence des enzymes CTX-M Nous avons donc réalisé cette étude dans le but d’analyser l’épidémiologie clinique et moléculaire, les facteurs prédisposants, caractéristiques cliniques et les résultats des infections sanguines dues aux E. coli productrices de BLSE

Méthodes

Site

L’étude a été menée à l’hôpital Universitario Virgen Macarena, un hôpital d’enseignement à domicile fournissant des soins actifs pour une population de personnes à Séville, en Espagne

Conception de l’étude et patients

Une étude de cohorte prospective a été conçue pour inclure tous les épisodes de bactériémies dues aux E. coli productrices de BLSE survenues entre janvier et mars. Les cas ont été détectés grâce à l’examen quotidien des résultats d’hémocultures. Les caractéristiques démographiques et les facteurs prédisposants ont été obtenus. en utilisant un questionnaire structuré préalablement testé Le résultat a été évalué de manière prospective Les données suivantes ont été collectées: âge, sexe, admission dans un hôpital au cours de l’année précédente. année, résidence en foyer de soins, réception d’hémodialyse, soins à domicile, autres types de contact avec les soins de santé, comorbidités, gravité des maladies sous-jacentes, chirurgie au cours de l’année précédente, utilisation d’un cathéter vasculaire ou urinaire, semaines précédentes, réception d’agents antimicrobiens au cours des mois précédents, source de bactériémie déterminée les critères des CDC , la sévérité aiguë de la maladie à la présentation selon le score de Pitt , la présence d’un sepsis sévère ou d’un choc septique , le traitement antimicrobien reçu, et le résultat L’étude était observationnelle; Cependant, tous les épisodes de bactériémie dans notre hôpital sont notifiés et suivis par un microbiologiste clinique ou un médecin spécialiste des maladies infectieuses. Des changements dans le traitement antimicrobien et la prise en charge générale ont été conseillés si nécessaire. L’étude a été approuvée par le comité d’éthique local

Définitions

Les infections sanguines étaient principalement classées comme nosocomiales ou communautaires, conformément aux critères classiques des CDC Les épisodes de bactériémies acquises en milieu communautaire, conformément aux critères du CDC, étaient également classés comme soins de santé associés si l’un des critères suivants était présent : -h admission à l’hôpital les jours précédents, réception d’hémodialyse, réception de médicaments intraveineux ou de soins à domicile dans les jours précédents, et résidence dans une maison de retraite ou un établissement de soins de longue durée. Sinon, les cas étaient considérés comme strictement communautaires. Acquisition Les maladies sous-jacentes ont été définies sur la base de critères standard Le traitement antimicrobien était considéré comme empirique s’il était administré avant que les données de sensibilité soient disponibles. Un traitement empirique a été défini comme inapproprié lorsqu’un agent antimicrobien actif est déterminé par des tests de sensibilité in vitro. dose n’a pas été administrée pendant le premier h Ox yimino-β-lactamines Le céfuroxime, le céfotaxime, la ceftriaxone, la ceftazidime et l’aztréonam ont été jugés inappropriés quelle que soit la CMI. Un changement de traitement empirique a été jugé nécessaire et recommandé lorsque les critères suivants ont été satisfaits: le patient présentait des signes persistants de septicémie à la date à laquelle les données sur la sensibilité sont devenues disponibles et que l’organisme a démontré in vitro une résistance à l’antimicrobien administré. La mortalité brute comprenait toutes les causes de décès au moment de l’admission; mortalité journalière incluait tous les décès dans les jours suivant la date du premier résultat d’hémoculture positif

Études microbiologiques

Les souches bactériennes et les tests de susceptibilité Le premier isolat obtenu lors de chaque épisode a été étudié L’identification a été déterminée par le système Vitek et les bandelettes API E La production de bioMérieux BLSE a été testée et confirmée selon les normes CLSI L’activité in vitro des agents antimicrobiens a été déterminée essai de microdilution Les organismes producteurs de BLSE ont été considérés comme multirésistants s’ils démontraient une résistance in vitro à ⩾ des agents suivants: amoxicilline-clavulanate, pipéracilline-tazobactam, ciprofloxacine, gentamicine, amikacine et triméthoprime-sulfaméthoxazole hoquet. Typage moléculaire La relation clonale entre les isolats ont été déterminés par REP-PCR palindromique extragène répétitive, comme décrit ailleurs Les isolats ont été considérés comme étant liés par clonage lorsque les profils de bandes différaient par & lt; Les isolats qui ont été déterminés comme étant clonalement apparentés par REP-PCR ont également été étudiés par PFGE en utilisant l’endonucléase XbaI Roche Applied Sciences, et les résultats ont été interprétés de la manière décrite par Tenover et al β-Lactamase. ] et la PCR ont été utilisées pour la caractérisation préliminaire des gènes β-lactamases et β-lactamases, respectivement. La présence de blaTEM, blaSHV et blaCTX-M dans chaque organisme a été étudiée par PCR, comme décrit ailleurs Amorces oligonucléotidiques destinées à amplifier Des gènes codant pour les sous-groupes les plus communs dans les familles BLSE ont été utilisés E coli J Rif-R a été utilisé comme témoin négatif. Les amplicons ont été séquencés dans un centre externe de séquençage automatique de l’ADN, Consejo Superior de Investigaciones Científicas; Madrid, Espagne, qui est équipé d’un séquenceur ABI PRISM Les séquences Applied Biosystems ont été analysées en utilisant l’application Chromas, l’outil Basic Local Alignment Search Tool , et le programme Traduction Multiple .

Analyses statistiques

Les variables continues ont été comparées à l’aide du test U de Mann Whitney Les variables catégorielles ont été comparées en utilisant le test or ou le test exact de Fisher, selon le cas Les risques relatifs de mortalité et de CI ont été calculés en utilisant une analyse de régression logistique. package SPSS

Résultats

Epidémiologie des bactériémies dues aux E. coli productrices de BLSE Au cours de la période d’étude, il y a eu des cas d’infection sanguine causée par les E. coli productrices de BLSE, et tous les cas ont été inclus dans notre étude. Vingt-deux cas% ont été acquis dans la communauté, tel que défini selon les critères du CDC Au cours de la période d’étude,% des épisodes de bactériémie dus à E coli ont été causés par des isolats producteurs de BLSE% et% des épisodes de bactériémie E coli, nosocomiale et communautaire, respectivement

Figure Vue largeDownload slideDistribution des épisodes de bactériémie due à Escherichia coli produisant des β-lactamases à spectre étendu pendant la période d’étude, selon acquisitionFigure View largeDownload slideDistribution des épisodes de bactériémie due à Escherichia coli produisant des β-lactamases à spectre étendu pendant l’étude période, selon l’acquisition des cas nosocomialement acquis,% étaient dans un service médical,% étaient dans un service chirurgical, et% était dans l’unité de soins intensifs ICU La durée médiane de l’ancien séjour à l’hôpital était de plusieurs jours, – jours de la communauté Les patients ayant eu des épisodes de soins de santé avaient déjà été admis à l’hôpital, étaient des résidents de maisons de soins infirmiers, et étaient considérés comme appartenant à la collectivité. hémodialyse reçueLes caractéristiques des patients, selon la catégorie d’acquisition, sont indiquées dans le tableau bref, les patients ayant des épisodes d’infection strictement liés à la communauté et aux soins avaient des caractéristiques très similaires, mais certaines différences ont été observées entre les patients ayant des épisodes nosocomiaux et ceux ayant des épisodes strictement communautaires: maladie sous-jacente sévère, néoplasie et utilisation antérieure d’antimicrobiens en particulier, les oxyimino-β-lactamines étaient plus fréquentes chez les patients présentant des épisodes d’infection nosocomiale, alors que les infections récurrentes des voies urinaires étaient plus fréquentes chez les patients ayant des épisodes strictement communautaires.

Tableau View largeTélécharger la lameCaractéristiques et facteurs prédisposants des patients atteints de bactériémies dues à Escherichia coli produisant des β-lactamases à spectre étendu selon l’acquisitionTable View largeTélécharger slideFeatures et facteurs prédisposants des patients atteints de bactériémie due à Escherichia coli produisant des β-lactamases à spectre étendu selon acquisitionTypes de BLSE et d’épidémiologie moléculaire Les résultats de sensibilité et les types de BLSE produits par les isolats sont présentés dans les tableaux BLSE et leurs relations moléculaires ont été étudiées dans des isolats; % produisaient une enzyme CTX-M dont CTX-M- et dont CTX-M-, et% produisaient une enzyme SHV dont SHV- et dont SHV- One isolait à la fois CTX- et SHV-TEM – était présent dans les isolats, et TEM- était présent dans, mais aucune BLSE de type TEM n’a été trouvée Bien que les différences ne soient pas statistiquement significatives, les isolats récupérés chez les patients ayant des épisodes strictement communautaires ont la fréquence la plus élevée d’enzymes CTX-M et la fréquence la plus basse du tableau des enzymes SHV Nous n’avons trouvé aucune autre différence significative entre les patients en ce qui concerne le type de BLSE produit. Comme déterminé par REP-PCR, tous les isolats étaient génétiquement indépendants, sauf pour les souches isolées lors de différents épisodes dans la même patients ayant le même profil génétique, ainsi que d’autres isolats nosocomiaux qui étaient également apparentés génétiquement. Les isolats qui étaient considérés comme liés par clonage par REP-PCR ont également été étudiés par PFGE, avec des résultats identiques. ults

Table View largeTélécharger les données microbiologiques, les caractéristiques cliniques et les résultats des patients atteints de bactériémie due à une β-lactamase à spectre étendu Escherichia coliTable produisant des β-lactamases View largeTélécharger les données microbiologiques, les caractéristiques cliniques et les résultats des patients atteints de bactériémie due à une β-lactamase à spectre étendu Escherichia coli productrices de BLSE Les caractéristiques cliniques et les résultats cliniques des patients sont présentés dans le tableau La présentation clinique était un peu moins sévère chez les patients ayant des cas strictement communautaires Les taux de mortalité bruts et journaliers étaient de% et%, respectivement. Seulement dans les cas nosocomiaux et associés aux soins Le taux de mortalité était de% des patients pour les épisodes dont l’origine était urinaire ou biliaire, et de% des patients pour les épisodes avec d’autres origines Bien que, dans tous les cas, un traitement antimicrobien empirique ait été déterminé être adéquat sur la base des directives locales, il s considérés comme appropriés pour seulement% des patients selon les résultats du test de sensibilité in vitro Un traitement empirique approprié a été administré plus fréquemment aux patients ayant des épisodes strictement communautaires que ceux ayant des épisodes nosocomiaux. La monothérapie a été empiriquement administrée aux patients: céphalosporines, les patients sont morts; les inhibiteurs de β-lactam / β-lactamase, dont les patients sont morts; la ciprofloxacine, dont les patients sont décédés; l’imipénème, des patients qui ont tous survécu; Les résultats des patients qui ont reçu un traitement empirique avec des céphalosporines ou des inhibiteurs de β-lactam / β-lactamase, selon la CMI du médicament spécifique pour l’isolat, sont présentés dans le tableau. % de patients parmi les patients qui ont reçu un traitement empirique avec un régime à base de céphalosporine ou de fluoroquinolone, et qui était% parmi ceux traités avec un risque relatif de β-lactame / β-lactamase ou de carbapénème, % CI, -; P = Après avoir contrôlé la source et la gravité à la présentation, le RC ajusté était% CI, -; P =

Tableau View largeTélécharger slideOutcome des patients traités empiriquement avec des céphalosporines ou des β-lactamines / β-lactamases-inhibiteursTable View largeTélécharger une diapositiveOutcome des patients traités empiriquement avec des céphalosporines ou des β-lactamines / β-lactamases-inhibiteursSi nous considérons des patients vivants lorsque les résultats de sensibilité le traitement antimicrobien empirique disponible nécessitait des changements plus fréquents chez les patients ayant reçu un traitement à base de ciprofloxacine ou de céphalosporine que chez ceux traités par des β-lactamines / β-lactamases ou le carbapénème [%] des patients vs [%] des patients; risque relatif, ; % CI, -; P =, même après ajustement pour la source d’infection et le sepsis sévère ou le choc à la présentation ajustée OU; % CI, -; P =

Discussion

cas d’autres facteurs prédisposants Il est possible que les patients ayant des problèmes de santé aient contracté des E. coli productrices de BLSE lors d’un contact avec les soins de santé, mais parce que E. coli productrice de CTX-M est fréquemment un véritable pathogène communautaire [,,, ], la relation de soins de santé peut avoir simplement révélé des patients qui présentent un risque plus élevé de bactériémie parmi ceux qui avaient déjà été colonisés par de telles souches L’utilisation antérieure d’antimicrobiens était courante. Le céfotaxime était l’oxyimino-β-lactame le plus couramment utilisé. Ce fait peut avoir favorisé la sélection d’isolats producteurs de CTX-M, car ces types de BLSE sont principalement des cefotaximases L’utilisation de fluoroquinolone, qui était également fréquente, a été identifiée comme facteur de risque d’autres infections causées par les E coli , probablement par l’action de la cosélection L’importance clinique de la résistance à la céphalosporine causée par les organismes producteurs de BLSE même pour les isolats apparemment sensibles est maintenant bien établie Nos données suggèrent que cela est également vrai pour la bactériémie causée par E. coli productrices de BLSE dans le cadre d’enzymes CTX-M: des patients qui ont reçu une monothérapie empirique avec une céphalosporine morte Les patients ont été traités avec les doses recommandées de céphalosporines, et bien que ces données être considéré avec prudence en raison du faible nombre de patients, nous n’avons pas trouvé de tendance à une meilleure survie chez les patients dont les isolats avaient des CMI plus faibles. Le traitement par ciprofloxacine est associé à un plus mauvais pronostic de bactériémie due aux K pneumoniae productrices de BLSE. constaté qu’une thérapie empirique avec les céphalosporines ou les fluoroquinolones était associée à un taux de mortalité plus élevé et à une plus grande probabilité qu’un changement de traitement antimicrobien soit nécessaire. Les combinaisons de β-lactamines et d’inhibiteurs de β-lactamase sont-elles une bonne solution? les combinaisons sont sujettes à l’effet d’inoculum et peuvent être affectées par d’autres mécanismes de résistance Cependant, seulement patients traités avec l’acide amoxicilline-clavulanique par voie intraveineuse Nous avons précédemment rapporté que l’acide amoxicilline-clavulanique est beaucoup moins affecté par l’inoculum que la pipéracilline / tazobactam Cependant, l’utilisation empirique de cette combinaison est entravée, car une proportion significative de BLSE Une thérapie empirique appropriée a été associée à une augmentation de la mortalité chez les patients atteints d’infections non urinaires causées par les espèces E. coli et Klebsiella productrices de BLSE , mais un traitement empirique approprié peut également être pertinent pour les voies urinaires bactériémiques. infections: des patients de notre étude qui sont morts avaient une infection d’origine urinaire, et le traitement empirique était inapproprié dans chaque cas Ainsi, les carbapénèmes sont probablement les meilleures options pour traiter la bactériémie causée par E. coli productrices de BLSE Tant que l’émergence de carbapénème la résistance est une préoccupation , et en gardant à l’esprit que E coli est le plus commun d cinquième cause la plus fréquente de bactériémie acquise par la communauté et nosocomialement, respectivement , toute recommandation concernant le traitement empirique de telles infections doit être faite avec prudence. Nous croyons que le pourcentage de souches productrices de BLSE parmi les souches E coli Cependant, jusqu’à ce que plus de données soient disponibles, nous pensons que ces médicaments devraient être recommandés dans le traitement empirique de la septicémie chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la bactériémie. causée par les E. coli productrices de BLSE, comme cela a été le cas dans notre étude, dans les zones où il a été déterminé que ce dernier est un agent pathogène pertinent sur la base des données de surveillance locales. les fluoroquinolones, pour élargir la couverture empirique jusqu’à ce que des données sur la sensibilité soient disponibles, peuvent aussi être une option; cependant, plus de données sont nécessaires avant que cette approche ne puisse être recommandée. Les résultats de notre étude doivent être interprétés à la lumière de ses limites. Il est possible que certaines différences entre les sous-groupes n’aient pas été détectées. pas une étude randomisée et contrôlée; Par conséquent, nous n’avons pas comparé les résultats des épisodes causés par E. coli productrice de BLSE avec le résultat d’épisodes causés par des isolats non producteurs de BLSE, car cela dépassait nos objectifs. En conclusion, les E. coli productrices de BLSE, en particulier les isolats qui produisent des enzymes CTX-M, sont une cause émergente de maladies nosocomiales associées aux soins de santé. et bactériémie acquise dans la communauté dans les zones où de tels organismes sont présents. Dans ces zones, les protocoles pour le traitement empirique de la septicémie à E. coli doivent être révisés

Remerciements

Soutien financier REIPI Réseau Espagnol de Recherche en Maladies Infectieuses, Instituto de Salud Carlos III, Ministère de Salud y Consumo C /, FIS PI, et Junta de Andalucía / MDN a reçu une bourse de l’Asociación Sanitaria Virgen Macarena Conflits d’intérêts potentiels JR -B a été consultant pour Chiron, Wyeth, Merck et Pfizer et a servi de conférencier pour Wyeth, Merck, Pfizer, et GlaxoSmithKline AP a été consultant pour Merck et Pfizer; a servi de conférencier pour Wyeth, Astra-Zeneca, Merck et Pfizer; et a reçu un soutien de recherche de Merck et Pfizer Tous les autres auteurs: aucun conflit