La fidaxomicine atteint des concentrations fécales élevées avec des concentrations plasmatiques minimales après administration orale chez des patients atteints d’une infection à Clostridium difficile


Fidaxomicine a récemment été approuvé pour le traitement de l’infection à Clostridium difficile CDI Dans le cadre des études de phase III, des échantillons plasmatiques et fécaux ont été analysés pour les concentrations de fidaxomicine et de son métabolite. Les échantillons OP- Plasma ont été prélevés avant et après Les échantillons ont été analysés pour la fidaxomicine et le métabolite OP, en utilisant des méthodes validées de chromatographie en phase liquide / spectrométrie de masse en tandem. Les concentrations plasmatiques étaient faibles à la fois pour la fidaxomicine moyenne [± écart-type {SD}] , ± ng / mL et ± ng / mL le premier et le dernier jour de la thérapie, respectivement et OP- signifient [± SD], ± ng / mL et ± ng / mL, respectivement. En revanche, les niveaux fécaux étaient & gt; μg / g pour la fidaxomicine et & gt; μg / g pour OP-Fidaxomicine les taux fécaux moyens étaient & gt; fois la concentration minimale inhibitrice de C difficile de μg / mL

La fidaxomicine est un nouvel antibiotique, dérivé de la fermentation, qui a été récemment approuvé pour le traitement de l’infection à Clostridium difficile CDI Actuellement, peu d’options existent pour le traitement de cette maladie, dont l’incidence et la gravité ont augmenté ces dernières années Vancomycine orale est le seul antibiotique approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour traiter l’ICD, bien que le traitement le plus fréquemment utilisé soit le métronidazole oral. Les deux traitements sont associés à des taux élevés de récidive. La vancomycine est considérée comme mal absorbée. CDI, même la vancomycine par voie orale peut être absorbé dans une mesure assez grande pour provoquer des réactions systémiques à la vancomycine, comme le syndrome de l’homme rouge et les éruptions cutanées allergiques Il atteint des concentrations fécales & gt; μg / g, bien au-delà du centile de la concentration minimale inhibitrice MIC; μg / mL pour le C difficile Toutefois, les concentrations fécales obtenues sont suffisamment élevées pour que les organismes généralement considérés comme insensibles à la vancomycine, comme le groupe Gram-négatif Bacteroides fragilis, puissent être affectés in vitro et in vivo Par contre, le métronidazole est fortement absorbé par le tractus intestinal, et les concentrations fécales sont inférieures à la détection en l’absence de diarrhée et se situent dans la fourchette de microgrammes par gramme en présence de maladies diarrhéiques La CMI du métronidazole C difficile est μg / mL , et l’obtention de supra-CMI dans le côlon pendant le CDI peut ne pas être possible si la CMI se déplace légèrement vers le haut, comme cela a été signalé sporadiquement En outre, le métronidazole présente un spectre d’activité englobant la plupart des anaérobies. et les dommages collatéraux à la flore intestinale normale jugés nécessaires pour maîtriser le C difficile peuvent expliquer en partie pourquoi les résultats cliniques ont été jugés plus mauvais pour le métronidazole que pour la vancomycine, Chez les patients gravement malades atteints d’ICD, un traitement idéal est celui qui présente une absorption minimale, car les niveaux systémiques ne sont évidemment pas nécessaires pour traiter cette infection qui est limitée à l’intestin. Une exposition systémique limite est souhaitable du point de vue de la sécurité des médicaments. , une telle thérapie devrait être très active contre l’agent pathogène mais avoir une activité limitée contre les membres normaux de la flore intestinale, pour minimiser les dommages aux organismes commensaux qui limitent de manière compétitive la croissance de C difficile et la production de toxineFidaxomicin est un nouvel antibiotique à spectre étroit avec aucune activité perceptible contre les organismes gram négatifs tels que les espèces Bacteroides, même à des concentrations de milligramme par gramme, et une activité variable contre les organismes Gram positif, avec une excellente activité contre le C difficile Chez des volontaires sains et dans une petite étude de patients atteints de CDI, il a été démontré qu’il atteignait des concentrations fécales élevées avec de faibles concentrations plasmatiques. ite, OP-, est un produit d’hydrolyse desisobutyryl, qui a également une activité contre le C difficile Cependant, les populations dans ces études étaient petites, et la méthode utilisée pour le plasma avait une limite inférieure de quantification LLOQ de ng / mL l’analyse des résultats pharmacocinétiques des essais de phase III fournit un plus grand ensemble de données, en utilisant un test de plasma avec une sensibilité beaucoup plus élevée ng / mL

Méthodes

Étudier le design

Les sujets atteints d’ICD ont été inclus dans une paire d’essais cliniques contrôlés, randomisés, en double aveugle pour étudier l’efficacité des jours de mg de fidaxomicine par voie orale, administrés toutes les heures par rapport à mg de vancomycine par voie orale, administrés toutes les heures. & gt; des selles non formées dans les heures qui ont précédé l’enrôlement et ont eu un résultat positif à la toxine du C difficile Les sujets n’étaient pas admissibles s’ils avaient eu & gt; apparition au cours des mois précédents, avait immédiatement une maladie mortelle CDI ou autre, ou avait reçu & gt; heures de traitement efficace par le CDI immédiatement avant l’enrôlement Des échantillons plasmatiques ont été prélevés sur les sujets les premier et dernier jours de traitement, avant la réception de la dose et environ – heures après la prise des doses. Des échantillons fécaux ont été prélevés le dernier jour de traitement.

Méthodes analytiques

Les échantillons plasmatiques et fécaux ont été analysés pour la fidaxomicine et son métabolite principal, OP-, par chromatographie liquide validée / spectrométrie de masse en tandem MS / MS Méthylated fidaxomicin OP- a été synthétisé par Optimer Pharmaceuticals et utilisé comme standard interne pour les deux matrices Fidaxomicin, OP-, et dopé OP- ont été extraits du plasma humain, en utilisant une précipitation protéique avec de l’acétonitrile plus une extraction en phase solide SPE, et évaporés à sec. Le résidu a été reconstitué et analysé par chromatographie en phase liquide haute performance en phase inversée HPLC / MS / MS LLOQ , Ng / mL Des échantillons fécaux entiers ont été homogénéisés avec une solution acétonitrile / acide acétique. Une partie aliquote de l’homogénat a été diluée avec de l’eau / acétonitrile:, vol / vol et OP- a été ajouté comme étalon interne. et analysé par HPLC / MS / MS LLOQ en phase inverse, ng / mL pour l’homogénat

Méthodes statistiques

Les statistiques descriptives des concentrations plasmatiques et fécales sont présentées pour la population d’innocuité, composée de tous les sujets qui ont reçu une dose ≥ et qui avaient ≥ une évaluation de la sécurité postdose moyenne ± écart-type [SD], médiane et gamme pour des échantillons supérieurs au LLOQ LLOQ , Ng / mL pour le plasma et μg / g pour les matières fécales; aucune valeur n’a été imputée pour les échantillons inférieurs à la limite de quantification. Des échantillons de plasma postdose ont été demandés – heures après l’administration pour estimer le moment des concentrations plasmatiques maximales de fidaxomicine et de métabolite observées dans une étude antérieure, et les données sont collectées la fenêtre appropriée Les échantillons fécaux ont été recueillis dans les heures suivant la réception d’une dose active le dernier jour du traitement. L’insuffisance rénale a été évaluée en utilisant le taux de clairance de la créatinine estimé comme mesure du taux de filtration glomérulaire, calculé à l’aide de l’équation de Cockcroft-Gault romarin. La gravité de l’ICD a été estimée en appliquant une version modifiée des récentes lignes directrices ESCMID de la Société européenne de microbiologie clinique et des maladies infectieuses aux lignes directrices sur les données collectées ont été modifiées en incluant seulement les variables capturées dans les données cliniques Spécifiquement, les sujets étaient considérés s si elles présentaient ≥ ce qui suit: nombre de leucocytes & gt; × / L, niveau de créatinine ≥ mg / dL, et température> ° C Les comparaisons des concentrations plasmatiques dans des populations spécifiques âge et taux de clairance de la créatinine estimé ont été faites en utilisant le test de Wilcoxon

RÉSULTATS

Population et échantillons

Un total de patients a reçu ≥ dose de médicament et ont été inclus dans la population de sécurité pour les essais de phase III; patients ont reçu la fidaxomicine Un total d’échantillons uniques de plasma ont été reçus des essais; Environ la moitié provenait du bras vancomycine et n’a pas été analysée. Des échantillons du bras de la fidaxomicine ont été prélevés – des heures après une dose active et des valeurs déclarables pour les valeurs de fidaxomicine étaient rapportées pour OP-. Dans les premier et deuxième essais, des échantillons fécaux ont été obtenus. dont la moitié provenait du bras vancomycine et n’a pas été analysée. Les autres échantillons prélevés en dehors de la fenêtre désirée ont également été exclus. Par conséquent, les échantillons fécaux avaient des valeurs à rapporter pour la fidaxomicine et avaient des valeurs déclarables pour OP-

Caractéristiques démographiques et cliniques

Parmi les patients recevant la fidaxomicine, l’âge moyen était des années, la plupart étaient des femmes, la plupart étaient des patients hospitalisés et la plupart avaient un certain degré d’insuffisance rénale, le% ayant une insuffisance rénale sévère définie comme un taux de clairance de la créatinine estimé. mL / min, calculé en utilisant l’équation de Cockcroft-Gault En utilisant la version modifiée des signes de sévérité ESCMID pour CDI décrit ci-dessus,% de patients avaient un ICD sévère

Concentrations plasmatiques

Les données de concentration plasmatique sont résumées par l’intervalle de temps dans le tableau pour la population combinée de fidaxomicine La plupart des sujets avaient des concentrations plasmatiques très faibles de fidaxomicine et d’OP-; l’écrasante majorité avait des concentrations & lt; ng / mL Les concentrations de fidaxomicine et d’OP ont été légèrement plus élevées le dernier jour du traitement; cette élévation n’était pas significative P & gt; pour la fidaxomicine mais était significative pour le métabolite P & lt;

Tableau Fidaxomicine et OP-Concentrations plasmatiques de métabolites, par analyte et visite de visite, métrique Fidaxomicin OP- Day Level & gt; LLOQ no Level & lt; LLOQ no Level & lt; ng / mL non Niveau moyen ± SD ng / mL ± ± Niveau médian ng / mL Intervalle ng / mL – – Dernier jour de traitement Niveau & gt; LLOQ no Level & lt; LLOQ no Level & lt; ng / mL non Niveau moyen ± SD ng / mL ± ± Niveau médian ng / mL Plage ng / mL – – Pa & lt; Visite, métrique Fidaxomicin OP- Day Level & gt; LLOQ no Level & lt; LLOQ no Level & lt; ng / mL non Niveau moyen ± SD ng / mL ± ± Niveau médian ng / mL Intervalle ng / mL – – Dernier jour de traitement Niveau & gt; LLOQ no Level & lt; LLOQ no Level & lt; ng / mL non Niveau moyen ± SD ng / mL ± ± Niveau médian ng / mL Plage ng / mL – – Pa & lt; Abréviations: LLOQ, limite inférieure de quantification ng / mL; SD, écart-typea Comparaison entre le jour et le dernier jour de traitement, par le test de Wilcoxon et la fonction rénale ont été évalués pour leur influence sur les concentrations plasmatiques. Les concentrations plasmatiques ont été légèrement mais significativement élevées chez les patients âgés de ≥ ans. tendance à augmenter la concentration plasmatique de fidaxomicine par rapport au taux de clairance de la créatinine estimé Tableau Cependant, la tendance était significative pour le métabolite OP-

Tableau Plasma Fidaxomicine et OP- Concentrations – Heures après le dernier jour de traitement, par Insuffisance Rénale Aucune Légère Modérée Grave P Fidaxomicine Patients non Niveau moyen ± SD ng / mL ± ± ± OP- Patients non Niveau moyen ± SD ng / mL ± ± ± ± Agent Aucun Léger Modéré Grave P Fidaxomicine Patients non Niveau moyen ± SD ng / mL ± ± ± OP- Patients non Niveau moyen ± SD ng / mL ± ± ± ± L’insuffisance rénale a été évaluée en utilisant la clairance de la créatinine estimée taux comme approximation du taux de filtration glomérulaire Les taux estimés de clairance de la créatine ont été définis comme suit: normal, ≥ mL / min; doux, ≥ mL / min à & lt; mL / min; modéré, ≥ mL / min à & lt; mL / min; sévère, & lt; mL / min Abréviation: SD, écart-typeView Large

Figure View largeTéléchargement Plasma Concentrations de fidaxomicine et OP- – heures après la réception du dernier jour de traitement, par âge Les tailles d’échantillon sont indiquées entre parenthèses Abréviation: SD, écart typeFigure Voir grandTéléchargement diapositives Concentrations plasmatiques de fidaxomicine et OP- – heures après la réception de la dose Le dernier jour de traitement, selon l’âge Les tailles des échantillons sont indiquées entre parenthèses Abréviation: SD, écart-type Contrairement aux faibles concentrations plasmatiques, les concentrations fécales moyennes ± SD de la fidaxomicine étaient de ± μg / g et les concentrations fécales moyennes ± SD du métabolite OP- étaient ± μg / g

DISCUSSION

Les premières études sur la fidaxomicine chez des volontaires sains ont suggéré que la fidaxomicine était peu absorbée, avec des concentrations plasmatiques de l’ordre du nanogramme par millilitre ou moins, même chez les patients avec CDI Une petite quantité du médicament est excrétée dans l’urine comme le métabolite OP- , et les études de canulation biliaire chez les chiens ont indiqué que l’excrétion biliaire se produit également Optimer Pharmaceuticals, données non publiées La méthode analytique a été améliorée après ces études pour mesurer plus précisément l’exposition systémique, et cette méthode plus sensible Le choix du moment de l’échantillon plasmatique postdose – heures après le dosage a été choisi sur la base des résultats d’une étude de phase I précoce qui indiquait que les concentrations plasmatiques maximales suivant une dose de -mg apparaissaient généralement environ heures après l’administration de la dose Pharmacocinétique l’analyse dans cette première étude a été limitée par la sensibilité de la méthode, qui avait un LLOQ de ng / mL Plus récemment mené des études de phase I Optimer Pharmaceuticals, des données non publiées qui ont utilisé la méthode haute sensibilité actuelle ont obtenu une meilleure quantification des paramètres pharmacocinétiques chez les volontaires sains et ont conclu que le temps de concentration plasmatique maximale Cmax est proche des heures, avec une demi-vie pour les deux La fidaxomicine et l’OP-of-hours Bien que l’intervalle prespecified -hour soit un peu plus long que Cmax, les considérations relatives à la demi-vie suggèrent que les concentrations plasmatiques ont peu diminué depuis la Cmax. le cinquième de la demi-vie et est donc un délai raisonnable à la moyenne Bien que la fidaxomicine a été bien tolérée dans les études animales, même à des doses élevées produisant des concentrations plasmatiques typiquement & gt; ng / mL chez les chiens traités pendant des mois , des explorations ont été effectuées pour déterminer les facteurs pouvant entraîner une élévation des concentrations plasmatiques chez certains patients. Comme indiqué, les concentrations plasmatiques étaient supérieures chez les patients ≥ ans que chez les patients âgés de & lt; ans, et bien que les concentrations plasmatiques de fidaxomicine n’aient pas été significativement affectées par l’insuffisance rénale, les concentrations plasmatiques de son métabolite, OP-, étaient car ni la fidaxomicine ni l’OP- ne sont significativement excrétés par voie rénale , on ne voit pas pourquoi CCl; il se peut que l’insuffisance rénale en elle-même ne soit pas le facteur causal de ce changement, mais qu’elle puisse être corrélée avec d’autres facteurs indéterminés responsables de cette observation. Contrairement aux faibles concentrations plasmatiques, les concentrations fécales de fidaxomicine étaient & gt; μg / g et> -plus supérieur à la CMI pour le C difficile mesurée dans ces essais et par d’autres [,,] Ces niveaux fécaux sont bien supérieurs à la CMI pour l’organisme cibleFidaxomicine, même aux concentrations élevées observées dans l’intestin , ne semble pas avoir un effet délétère sur les membres communs de la flore intestinale Une étude de Louie et al a indiqué que la population de Bacteroides, en tant que marqueur de la flore intestinale normale, est restée constante ou même légèrement augmentée au cours de la traitement De même, le profilage par des méthodes moléculaires par Tannock et al a indiqué que le traitement par fidaxomicine avait un impact minimal sur les principaux groupes phylogénétiques du microbiote intestinal.

CONCLUSION

Après administration orale, la fidaxomicine a une exposition systémique minimale, même chez les patients atteints d’ICD sévère. Malgré cela, les concentrations plasmatiques restent faibles dans le nanogramme par millilitre pour la fidaxomicine et son métabolite primaire, OP-Fidaxomicine atteint des concentrations fécales bien supérieures de la CMI pour C difficile et est compatible avec un niveau élevé d’activité vers l’organisme cible sur le site d’action prévu dans le côlon

Remarques

Remerciements Nous sommes reconnaissants à Tandem Labs de Salt Lake City, UT, pour avoir mené les analyses de plasma, et à MicroConstants de San Diego, CA, pour avoir conduit les analyses fécales. Cet article a été publié dans un supplément intitulé “Fidaxomicin and the Evolving Approach to le traitement de Clostridium difficile Infection », commandité par Optimer Pharmaceuticals, IncPotential conflits d’intérêts PS est un employé de Optimer Pharmaceuticals MM est un consultant pour Optimer Pharmaceuticals DWC, MAM, et TJL a reçu le soutien d’Optimer Pharmaceuticals pour voyager aux réunions pour la conduite de TJL et MAM ont reçu des honoraires d’Optimer Pharmaceuticals pour des réunions supplémentaires et des études connexes sur la fidaxomicine. En outre, TJL reçoit des honoraires de Merck, de Cubist Pharmaceuticals, de ViroPharma, de Cempra et d’Iroko Pharmaceuticals et de est inscrit sur un brevet de fidaxomicine DW C, KW, MAM et TJL signalent que leurs institutions respectives ont reçu un financement par cas d’Optimer PharmaceuticalsTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des Conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués