Vancomycin: Nous ne pouvons pas y arriver d’ici


Voir l’article de Kullar et al., Pages – Contexte Nous avons cherché à caractériser le profil pharmacodynamique des schémas posologiques plus intensifs de vancomycine actuellement utilisés en réponse aux recommandations récentes de la vancomycine. Méthodes Une simulation de Monte Carlo a été réalisée pour des schémas de vancomycine allant de g intraveineuse. IV QH à g IV QH La probabilité d’atteindre un rapport ASC / CMI ≥ pour chaque schéma posologique a été calculée pour les CMI minimales de concentrations inhibitrices de mg / L. Le risque de néphrotoxicité pour chaque régime a été dérivé d’une logithérapie vancomycine-néphrotoxicité Fonction de régression Des analyses restreintes ont été réalisées qui incluaient seulement des sujets avec des creux entre mg et LR. À une CMI de mg / L, même le schéma posologique le plus agressif considéré g chaque h produisait seulement une probabilité d’AT cible de% tout en générant une probabilité de néphrotoxicité à la hausse de% À une CMI de mg / L, ≥ g par jour fourni PTA en exces Dans les analyses restreintes de sujets présentant des creux entre et mg / L, tous les régimes ont produit un ATG de% aux CMI ≤ mg / L. L’ATG était variable parmi les schémas à une CMI de mg / L et était fortement dépendante de la dose quotidienne totale administrée. Conclusions Cette étude indique que la vancomycine peut ne pas être utile pour le traitement des infections graves à SARM Staphylococcus aureus MRSA ayant des valeurs de CMI & gt; mg / L où l’ATG est discutable Étant donné qu’un rapport ASC / CMI ≥ est associé à l’efficacité, on devrait envisager d’incorporer le calcul de l’ASC pour la surveillance de la vancomycine

Malgré l’utilisation répandue de la vancomycine en réponse à l’augmentation de l’incidence de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline MRSA à la fois dans l’hôpital et la communauté, il y a eu un examen inadéquat de son profil exposition-réponse contre SARM recommander des schémas plus agressifs de dosage de la vancomycine, maintenir des creux de vancomycine entre et mg / L “basé sur le potentiel d’augmenter la probabilité de concentrations sériques cibles optimales de vancomycine, et améliorer les résultats cliniques pour les infections compliquées causées par S. aureus”. Le profil pharmacodynamique des schémas posologiques de vancomycine plus intensifs utilisés en réponse aux recommandations n’a pas été établi. Lors de l’évaluation du profil exposition-réponse d’un antibiotique, il y a plusieurs points à prendre en compte. Premièrement, le traitement devrait avoir une forte probabilité d’atteinte de la cible d’exposition. réponse maximale parmi les pa Thogènes susceptibles d’être rencontrés en pratique clinique Divers indices pharmacodynamiques ont été suggérés pour la vancomycine. Les données suggèrent un effet bactéricide quasi-maximal contre le SARM lorsque le rapport entre la surface de vancomycine sous la courbe concentration-temps et les concentrations minimales inhibitrices L’ASC / CMI dépasse L’examen de l’effet seul n’est pas suffisant pour décrire le profil exposition-réponse d’un antibiotique. Il est également essentiel d’évaluer la probabilité de toxicité associée aux schémas thérapeutiques utilisés. sujet de débat considérable, des données récentes suggèrent que la relation vancomycine exposition-réponse néphrotoxicité existe et le creux initial de vancomycine est l’index pharmacodynamique qui décrit le mieux cette association Enfin, il est important de reconnaître que de vraiment comprendre la relation entre exposition médicamenteuse et la réponse, ces relations Cette recherche visait à caractériser les profils d’exposition-réponse des schémas posologiques empiriques plus intensifs de la vancomycine actuellement utilisés en pratique en réponse aux recommandations récentes de la vancomycine. La simulation de Monte Carlo a été utilisée pour quantifier la probabilité de réalisation de cibles. Le risque de néphrotoxicité pour les schémas posologiques de vancomycine d’intensité variable sur la plage des CMI MRSA jugées sensibles par le CLSI Comme la vancomycine est excrétée par le corps et les changements d’exposition en fonction de la clairance de la créatinine, nous avons évalué ces relations exposition-réponse. à travers différentes strates de la fonction rénale Nous avons également examiné le profil pharmacodynamique du maintien des creux entre – mg / L et – mg / L

Méthodes

Modèle pharmacocinétique de la population de vancomycine

Les profils d’exposition à la vancomycine ont été estimés à partir d’un modèle pharmacocinétique pharmacocinétique à population ouverte de patients ayant divers degrés de fonction rénale ayant reçu un traitement à la vancomycine pour une infection à Gram positif présumée ou documentée Dans ce modèle, la clairance de la vancomycine était proportionnelle. Les valeurs moyennes d’écart-type des estimations des paramètres PK étaient les suivantes: volume de distribution Vd = L, CLintercept = L / h, CLslope = L / h, constante de taux intercompartimentaire de la centrale. compartiment au compartiment périphérique Kcp = h-, et constante de vitesse intercompartimentaire du compartiment périphérique au compartiment central Kpc = h-

Simulation de Monte Carlo

Une série de simulations de Monte Carlo sujet MCS ont été effectuées pour les régimes posologiques vancomycine en utilisant des doses quotidiennes totales allant de g à g incréments, divisés chaque h mg intraveineuse [IV] QH, mg IV QH, mg IV QH, et mg IV QH Pour chaque régime simulé, le CLCR estimé a été fixé aux valeurs de,,,, et L / h. Les valeurs paramétriques des distributions lognormales ont été utilisées pour simuler les courbes concentration plasmatique-temps pour les schémas posologiques. L’AUC-h a été calculée en intégrant le profil de concentration plasmatique-temps à partir du début de l’administration de l’administration au début et à la fin de l’administration et en prenant la différence entre AUC-h et ASC-h Pour chaque régime simulé, la fraction des sujets atteignant un rapport ASC-h / CMI ≥ dans chaque strate CLCR a été calculée pour les CMI de mg / L à mg / L. L’ASC-h a été utilisée comme AUC ex Pour évaluer l’efficacité, car elle se rapproche des valeurs de l’AUC à l’état stationnaire évaluées dans les analyses précédentes et s’aligne sur le paramètre Cminh pour la toxicité voir ci-dessous. Pour évaluer la probabilité de toxicité, les concentrations minimales de vancomycine à l’heure Cminh ont été simulées pour chaque régime au CLCR préspécifié. La probabilité de néphrotoxicité a été estimée séparément pour l’unité de soins intensifs de l’unité de soins intensifs. La valeur initiale de la fonction de régression logistique de la vancomycine par néphrotoxicité a été utilisée pour évaluer la probabilité de néphrotoxicité médiane de l’intervalle interquartile de chacun des schémas posologiques simulés de la vancomycine. et les patients non-USI Puisque notre modèle initial a été dérivé d’une population avec creux initial & lt; mg / L, nous n’avons pas estimé la probabilité de néphrotoxicité pour les strates de CLCR avec un creux médian estimé supérieur à mg / L

PROBABILITÉ INTÉGRÉE DE L’ATTITUDE CIBLE ET DE L’ANALYSE DE LA NÉPHROTOXICITÉ

Pour estimer la probabilité globale d’atteindre un rapport ASC / CMI ≥ et un risque de néphrotoxicité pour chaque régime de vancomycine, une simulation de Monte Carlo a été réalisée pour chacun des schémas posologiques de vancomycine en utilisant l’écart type moyen CLCR d’une pneumonie nosocomiale essai comme estimation de la variabilité CLCR L’écart type moyen pour cette population était L / h L’ASC-h et Cminh ont été estimées pour chaque régime, et la fraction des sujets atteignant un rapport ASC / CMI ≥ pour les valeurs MIC de mg / L à mg / L a été calculé Le risque d’un événement néphrotoxique chez les patients en réanimation et non-USI pour chaque régime a été déterminé comme décrit ci-dessus Des analyses restreintes ont également été effectuées qui incluaient uniquement les sujets parmi les schémas simulés de vancomycine qui atteignaient les valeurs Cminh entre – et – mg / L Dans ces analyses restreintes, la fraction de sujets atteignant un rapport ASC / CMI ≥ pour les valeurs de CMI de mg / L a été calculée pour chaque régime

RÉSULTATS

Les valeurs médianes des AUC-h et Cminh, stratifiées par CLCR, pour les schémas posologiques de la vancomycine à partir de l’analyse MCS sont présentées dans le tableau Comme on peut s’y attendre, il y avait une relation inverse entre AUC-h et CLCR, et Cminh et CLCR parmi tous stratégies de dosage évaluées La relation entre ASC-h et Cminh a varié selon les différents schémas posologiques et CLCR La valeur de Cminh associée à une valeur donnée AUC-h était fortement dépendante de la dose administrée et CLCR Analogiquement, des valeurs AUC-h discordantes ont été observées pour le dosage régimes avec des valeurs Cminh similaires

Valeurs AUC-h et Cminh de la fourchette interquartile médiane de table de l’analyse de simulation de Monte Carlo pour quatre régimes de vancomycine, stratifiés par CLCR CLCR L / h L / h L / h L / h L / h L / h mg IV chaque h AUC- h – – – – – – Cminh – – – – – – mg IV toutes les h AUC-h – – – – – – Cminh – – – – – – mg IV toutes les h AUC-h – – – – – – Cminh – – – – – – mg IV toutes les h AUC-h – – – – – – Cmin – – – – – – CLCR L / h L / h L / h L / h L / h L / h mg IV toutes les h AUC-h – – – – – – Cminh – – – – – – mg IV toutes les h AUC-h – – – – – – Cminh – – – – – m g IV toutes les h AUC-h – – – – – – Cminh – – – – – – mg IV toutes les h AUC-h – – – – – – Cmin – – – – – – Vue LargeLa probabilité d’atteindre un rapport ASC / CMI ≥, stratifié par valeur CMI et CLCR, est affiché dans le tableau A une CMI de mg / L, l’ATG dépassait% aux valeurs CLCR lorsque la dose quotidienne totale de vancomycine était ≥ g. Avec une CMI de mg / L, la probabilité de L’AUT / CMI ≥ était variable L’ATP était de & l;% pour la plupart des strates CLCR avec mg IV QH ou mg IV QH En revanche, l’ATP dépassait% avec mg IV QH ou mg IV QH pour la plupart des strates CLCR à une CMI de mg / L, la probabilité d’atteindre une ASC / CMI ≥ était de & lt;% pour tous les schémas sauf G IV QH aux valeurs CLCR de et L / h

Tableau Probabilité d’atteinte d’un rapport ASC / CMI de chaque schéma de vancomycine stratifié par fonction rénale CLCR L / h L / h L / h L / h L / h L / h mg IV tous les h mg / L%%%%%% mg / L%%%%%% mg / L%%%%%% mg IV tous les h mg / L%%%%%% mg / L%%%%%% mg / L%%%%%% mg IV tous les h mg / L%%%%%% mg / L%%%%%% mg / L%%%%%% mg IV tous les h mg / L%%%%%% mg / L%%%% %% Mg / L%%%%%% CLCR L / h L / h L / h L / h L / h L / h mg IV tous les h mg / L%%%%%% mg / L%%%% %% Mg / L%%%%%% mg IV tous les h mg / L%%%%%% mg / L%%%%%% mg / L%%%%%% mg IV tous les h mg / L%%%%%% Mg / L%%%%%% mg / L%%%%%% mg IV tous les h mg / L%%%%%% mg / L%%%%%% mg / L%% La probabilité d’un événement néphrotoxique pour chaque schéma posologique de vancomycine, stratifiée par statut ICU et CLCR, est présentée dans le tableau. Dans toutes les strates CLCR, il y avait une relation dose-réponse entre les doses quotidiennes croissantes de vancomycine administrées et le risque. de la néphrotoxicité et des probabilités étaient les plus élevés chez les sujets de l’USI A toutes les doses évaluées, la probabilité d’un événement néphrotoxique et d’une CLCR était inversement proportionnelle

Tableau Intervalle Inter-quartile médian Probabilité d’un événement néprotoxique pour chaque schéma de vancomycine stratifié par fonction rénale Séjour en résidence non-USI en unité de soins intensifs CLCR g QH g QH g QH g QH g QH g QH g QH g QH L / h – NA NA NA – NA NA NA L / h – – NA NA NA – – NA NA NA L / h – – – NA – NA – – – NA – NA L / h – – – – NA – – – – NA L / h – – – – – – – – L / h – – – – – – – – Résidence en résidence non-USI CLCR g QH g QH g QH g QH g QH g QH g QH g QH L / h – NA NA NA – NA NA NA L / h – – NA NA NA – – NA NA NA L / h – – – NA – NA – – – NA – NA L / h – – – – NA – – – – NA L / h – – – – – – – – L / h – – – – – – – – NOTE NA: non applicable Le modèle de régression logistique initiale ne comprenait qu’un nombre limité de patients avec auges & gt; mg / LView LargeUtilisation de la répartition des CLCR d’un essai clinique NP , la probabilité globale d’atteindre un rapport ASC / CMI ≥ et le risque de néphrotoxicité pour chaque régime posologique de vancomycine est indiquée dans le tableau L’ATP globale et la probabilité d’un événement néphrotoxique La probabilité d’un événement néphrotoxique a également augmenté en fonction de la fréquence d’administration et de l’état des soins intensifs. Similaire aux analyses CLCR PTA stratifiées, l’ATP était sous-optimale à une CMI de mg / L à un CMI de mg / L, ≥ total g par jour a fourni PTA en excès de ~%, mais ces schémas posologiques ont été associés à des risques considérables de néphrotoxicité, en particulier pour les sujets dans l’unité de soins intensifs

Tableau Probabilité globale d’atteinte d’un rapport ASC / CMI de, par valeur CMI, par rapport à la probabilité d’un événement néphrotoxique Rapport ASC / CMI ≥ Événement néphrotoxique CMI mg / L% mg / L% mg / L% Non-USI% USI% mg IV QH mg IV QH mg IV QH mg IV QH Rapport ASC / CMI ≥ Événement néphrotoxique Valeur CMI mg / L% mg / L% mg / L% Non-USI% USI% mg IV QH mg IV QH mg IV QH mg IV QH View LargeLes résultats de l’analyse restreinte évaluant la probabilité d’atteindre un rapport ASC / CMI ≥ de CMI de mg / L chez les sujets ayant des valeurs de Cminh entre – et – mg / L pour chaque régime simulé sont présentés dans les Figures et, respectivement Lorsque les valeurs Cminh étaient limitées à – mg / L, l’ATG observée était de% aux CMI et de mg / L pour tous les régimes. En revanche, l’ATP était variable parmi les régimes à un mg / L et dépendait fortement de la dose quotidienne administré Un ATP plus favorable à un mg / L a été observé avec des doses quotidiennes plus élevées par rapport à des doses quotidiennes plus faibles produisant la même gamme de creux – mg / L Lorsque l’analyse était limitée aux patients avec des valeurs de Cminh entre et mg / L, l’ATP observé était% à une CMI de mg / L et variable à et mg / L Similaire à l’analyse PTA – mg / L, PTA varié en fonction de la dose quotidienne

Figure Vue grandDownload slideProbabilité d’atteindre le rapport ASC / CMI ≥ pour les schémas de vancomycine d’intensité variable lorsque les valeurs de Cmin étaient entre et mg / L Parmi les sujets simulés, le nombre total de sujets avec des valeurs Cmin – mg / L étaient A sujets G Qh, B Sujets G Qh, sujets C G Qh et sujets D G QhFigure Voir grandDownload slideProbabilité d’obtenir un rapport AUC / CMI ≥ pour les schémas de vancomycine d’intensité variable lorsque les valeurs Cmin étaient comprises entre et mg / L Parmi les sujets simulés, le nombre total de sujets Les valeurs Cmin – mg / L étaient A sujets G Qh, sujets B G Qh, sujets C G Qh et sujets D G Qh

Figure Vue grandDownload slideProbabilité d’atteindre le rapport ASC / CMI ≥ pour les schémas de vancomycine d’intensité variable lorsque les valeurs de Cmin étaient entre et mg / L Parmi les sujets simulés, le nombre total de sujets avec des valeurs Cmin – mg / L étaient A sujets G Qh, B Sujets G Qh, sujets C G Qh et sujets D G QhFigure Voir grandDownload slideProbabilité d’obtenir un rapport AUC / CMI ≥ pour les schémas de vancomycine d’intensité variable lorsque les valeurs Cmin étaient comprises entre et mg / L Parmi les sujets simulés, le nombre total de sujets Les valeurs Cmin – mg / L étaient A sujets G Qh, sujets B G Qh, sujets C G Qh et sujets D G Qh

DISCUSSION

Nous soutenons l’utilisation de la surveillance Cmin pour l’évaluation de la probabilité d’un événement néphrotoxique chez un sujet sous traitement par vancomycine, mais croyons que les calculs de l’ASC sont justifiés si AUC / Le rapport MIC ≥ est vraiment la cible pharmacodynamique d’intérêt, particulièrement lorsque la valeur de la CMI est mg / L. Calcul de l’ASC peut être accompli en divisant la dose quotidienne par clairance, où la clairance est estimée par CLCR. En prenant la mesure de la Cmax de la vancomycine comme inutile, la mesure de cette valeur peut améliorer l’estimation de l’ASC pour optimiser l’effet. Nos résultats remettent également en question la nécessité de valeurs minimales de – mg / L pour tous les patients Nos résultats indiquent que les schémas produisant des valeurs de creux supérieures à mg / L ne sont pas toujours nécessaires pour Voyez un rapport ASC / CMI ≥, surtout si la CMI est ≤ mg / L. Figure En minimisant le creux nécessaire pour atteindre la valeur de l’ASC désirée, nous pourrions réduire le risque de néphrotoxicité associé à la vancomycine. En premier lieu, l’objectif pharmacodynamique de l’ASC / CIV de la vancomycine ≥ le SARM est basé sur des données cliniques limitées. Les meilleures données disponibles proviennent d’une évaluation rétrospective des patients atteints de S aureus dans un hôpital communautaire sur une période d’un an . nombre d’isolats de SARM dans la base de données, et un certain nombre de patients ont reçu une chimiothérapie combinée. Néanmoins, un certain nombre d’analyses différentes ont identifié les ASC / CMI du médicament total comme étant liés aux résultats cliniques chez les patients atteints de pneumonie nosocomiale staphylococcique. compatible avec les études sur modèles in vitro et animaux [-, -] Bien que ces données soient les meilleures disponibles à ce jour, elles mettent en évidence l’importance majeure Deuxièmement, la cible pharmacodynamique de la vancomycine AUC / CMI ratio ≥ était basée sur la microdilution en bouillon. Test de CIM BMD Similaire à la plupart des expressions mathématiques, le dénominateur détermine cette relation. Ceci est important à noter en raison de l’utilisation accrue de Etest pour quantifier les valeurs de CMI et les données montrant que Etest donne des valeurs de CMI plus élevées que la CMI. à la DMO pour une souche de SARM donnée Pour l’instant, nos résultats doivent être considérés en relation avec les résultats de BMD et des études cliniques sont nécessaires pour définir le rapport ASC / CMI nécessaire pour un effet maximal en utilisant l’Etest comme mesure de la puissance. informations disponibles concernant la liaison protéique de la vancomycine Les rapports précédents ont différé considérablement en ce qui concerne la quantité de ee drug Il est donc hautement prioritaire d’identifier la plage de liaison protéique observée cliniquement pour cet agent, de manière à pouvoir estimer correctement la valeur du rapport libre AUC / MIC et à déterminer la véritable fenêtre thérapeutique de la vancomycine chez les patients gravement malades. , nos résultats ne s’appliquent qu’aux infections graves dues au SARM Nos résultats ne doivent pas être généralisés pour les types d’infection moins sévères et autres pathogènesEn général, cette étude a démontré que l’utilité de la vancomycine était mise en doute pour les isolats de SARM avec un CMI. mg / L où l’ATP est discutable Les doses quotidiennes totales de vancomycine ≤ g n’ont pas permis d’obtenir un ATG acceptable pour les infections avec une CMI de mg / L. Pour les infections avec une CMI de mg / L, seules des doses agressives de vancomycine ont pu être administrées. pour obtenir un ATP satisfaisant mais avec un risque élevé de néphrotoxicité, en particulier pour les patients résidant en soins intensifs Compte tenu de la prévalence des patients infectés par le SARM avec des valeurs de CMI & gt; mg / L, nos résultats indiquent que la vancomycine ne peut pas atteindre la cible PD souhaitée Chez ces patients, d’autres anti-SARM doivent être envisagés Avant de pouvoir recommander définitivement d’autres agents par rapport à la vancomycine, des données sont nécessaires pour déterminer si un antibiotique résultats observés avec la vancomycine pour les infections à SARM avec des valeurs élevées de CMI vancomycine & gt; En outre, d’autres études sont nécessaires pour déterminer si l’optimisation du traitement par la vancomycine peut améliorer les résultats sans exposer les patients à un risque accru de toxicités liées à la vancomycine. Conflits d’intérêts potentiels: rapport NP, BML et KAR sans conflit d’intérêt. Pfpl inc. et Roche GLD a reçu un soutien financier de Forest Laboratories TPL est consultant pour Pfizer, Cubist Pharmaceuticals, Astellas, et Forest TPL est un conférencier pour Pfizer, Cubist Pharmaceuticals et Astellas TPL a reçu une subvention de Astellas, Cubist et Pfizer