Une étude randomisée évaluant la CEM orale de l’acide fususique en association avec la rifampicine orale par rapport aux antibiotiques de référence pour le traitement des infections articulaires prothétiques: une interaction médicamenteuse nouvellement id


ContexteL’acide frasidique FA est utilisé depuis des décennies pour l’infection osseuse, y compris les infections articulaires prothétiques PJI, souvent en association avec la rifampicine RIF Une interaction pharmacocinétique FA / RIF n’a jamais été décrite. Méthodes Dans une étude randomisée en phase ouverte, nous avons évalué le FA / RIF par voie orale. L’évaluation des résultats a eu lieu lors de la semaine de réimplantation chez les sujets ayant subi un échange à l’étape initiale et après ou pendant des mois de traitement chez des sujets présentant une hanche ou un débridement du genou et conservant des stratégies, respectivement. FA / RIF ou SOC Des profils pharmacocinétiques ont été obtenus pour les sujets randomisés FA / RIF. Les concentrations d’AF ont été inférieures à celles anticipées chez tous les sujets pendant la première semaine de traitement, et à des semaines et les taux sanguins ont continué de baisser. -% plus faible que prévuConclusionsLe promoteur a choisi de mettre fin à cette étude en raison d’un médicament clairement illustré interaction médicamenteuse entre FA et RIF, qui a abaissé les niveaux FA à un degré qui pourrait influer sur les résultats de l’exposition sujet Optimisation FA si elle est utilisée en combinaison avec RIF devrait être un sujet de futurs essais researchClinical RegistrationNCT

infection articulaire prothétique, arthroplastie, l’acide fusidique, la chirurgie de remplacement rifampicJoint est devenue de plus en plus fréquente, et que la population vieillit, le fardeau de l’infection prothétique conjointe PJI devrait augmenter CEM-sodium fusidate, l’acide fusidique, ci-après dénommé FA, est le seul membre commercialisé d’une nouvelle classe d’antibiotiques produits naturels, les fusidanes, initialement identifiés à partir de Fusidium coccineum dans l’acide Fusidique , se lie à la translocase ribosomale, facteur d’élongation G EF-G, empêchant la dissociation du complexe EF-G-DP de le ribosome, inhibant la synthèse des protéines et la croissance bactérienne FA oral et topique ont été utilisés dans divers pays d’Europe occidentale pour & gt; L’activité antimicrobienne contre les staphylocoques récupérés chez des sujets américains présentant des infections sanguines, osseuses et articulaires, des voies respiratoires et de la peau dans le cadre d’une étude de surveillance menée a montré que l’AF inhibait le% des infections staphylococciques. d’isolats de Staphylococcus aureus et% d’isolats de S aureus résistants à la méthicilline [MRSA] à une concentration inhibitrice minimale CMI ≤ μg / mL Concentration inhibitrice minimale pour laquelle% d’isolats inhibe [CMI] = μg / mL pour les deux La majorité des coagulases Parmi les autres bactéries à Gram positif, l’AF a une activité contre les entérocoques MIC = mg / L , Corynebacterium espèce MIC ≤ μg / mL , Micrococcus luteus MIC ≤ μg / mL , Streptococcus pyogenes MIC = μg / mL , et espèces de Propionibacterium MIC = μg / mL Rifampin RIF est apparu comme un antibiotique de valeur dans le traitement des PJI, en raison de s activité unique dans le cadre des biofilms bactériens Dans une étude historique, Zimmerli et ses collaborateurs ont démontré le rôle du RIF dans le traitement efficace des PJI lorsqu’ils sont utilisés en association avec un traitement intraveineux initial et une antibiothérapie orale subséquente. utilisé comme monothérapie en raison du taux élevé d’émergence de résistance lorsqu’il est utilisé seul FA a également démontré une activité contre les biofilms de S aureus in vitro, à la fois en monothérapie et en association avec la daptomycine, la vancomycine ou le linézolide L’efficacité et l’innocuité du RIF ont été démontrées à des doses similaires à celles utilisées dans cette étude. Cependant, à ce jour, aucune pharmacocinétique de l’AF et du RIF n’a été rapportée, que ce soit à partir d’un médicament volontaire sain. étude de l’interaction DDI ou de patients recevant un traitement combiné L’objectif de cet essai de phase était d’évaluer l’innocuité, la tolérabilité, l’efficacité et la pharmacocinétique de l’AF et du RIF par voie orale lorsqu’ils sont utilisés en association. ionique par rapport à l’antibiothérapie intraveineuse au SOC standard, pour le traitement de la PJI de la hanche ou du genou ou de l’infection par l’espaceur

Méthodes

Étudier le design

Il s’agissait d’une étude ouverte, multicentrique, randomisée, en phase ouverte, visant à évaluer les FA par rapport aux antibiotiques SOC pour le traitement des infections de la hanche ou du genou ou de l’espaceur, chez des sujets traités par échange chirurgical-stade ou stratégies de débridement et de rétention. une centaine de sujets devaient être recrutés dans le but de randomiser les sujets par bras de traitement. Un échantillon de sang PK a été réalisé pour les sujets randomisés pour FA / RIFA randomisé conception de l’étude permettant l’évaluation de la tolérabilité FA / RIF avant la randomisation. des doses de FA et RIF en plus de l’antibiothérapie par voie intraveineuse initiée au moment de la chirurgie explant ou DAR Subjects répondant aux critères de randomisation FA / RIF tolérabilité et évaluation microbiologique positive ont été randomisés: à l’FA / RIF ou SOC cultures Interopératoires ont été obtenus à le moment du débridement ou de la chirurgie d’explant et au moment de la prothèse Réimplantation esis Le traitement s’est poursuivi pendant des semaines chez des sujets traités par échange chirurgical et / ou des mois de DAR de la hanche ou du genou. Les résultats cliniques ont été évalués le jour de la chirurgie de réimplantation autour de la semaine. ou une infection du genou traitée avec DAR, à la fin du traitement programmé, qui était de ou mois, respectivement

Population étudiée

Adultes ≥ ans avec une prothèse de genou ou d’articulation de la hanche ou une infection par espaceur, avec une chirurgie récente ou planifiée – un échange d’étapes ou une chirurgie DAR, et convenant à une antibiothérapie orale. Pour la randomisation, tous les organismes gram positifs isolés doivent avoir été sensibles aux FA. , et tous les isolats staphylococciques doivent également avoir démontré une sensibilité au RIF L’isolement de bactéries ou de champignons Gram négatif était exclu

Traitement antibactérien

Tous les sujets avaient reçu des antibiotiques intraveineux SOC au moment de la randomisation. Les sujets ont été randomisés: soit par voie orale FA plus RIF ou SOC antibiotiques intraveineux, conformément aux lignes directrices de pratique clinique Infectious Diseases Society of America pour PJI et la pratique standard locale FA a été administré La dose d’entretien FA a ensuite été abaissée à mg le matin et mg le soir ou vice versa mg dose quotidienne totale pour améliorer la tolérabilité, et la réduction temporaire de la dose de FA à mg deux fois par jour en réponse à une mauvaise tolérance était autorisé. Le FRR a été administré par voie orale en mg deux fois par jour. Réduction de la dose en mg deux fois par jour chez les sujets pesant & lt; kg, avec une clairance de la créatinine estimée de – mL / minute, avec une tolérance médiocre, ou à la discrétion de l’investigateur, a été autorisé Traitement continu pendant des semaines chez des sujets traités par échange chirurgical et / ou mois pour DAR de hanche ou de genou respectivement. a été autorisé par la suite

Évaluations pharmacocinétiques

Plasma pour FA / RIF PK a été recueilli sur jours: environ jour, et à semaines et échantillons ont été prélevés avant le dosage, à, et heures postdose et – heures postdose Concentrations plasmatiques de FA et de RIF et son métabolite, -desacetyl rifampin, Les analyses ont été effectuées par Microconstants, Inc. San Diego, Californie. Dans la mesure du possible, les données de concentration plasmatique en fonction du temps ont été analysées par analyse non compartimentale en utilisant la version de Phoenix / WinNonlin PharSight. Corporation, Mountain View, Californie

Réponse clinique

Le succès clinique principal, l’échec clinique ou le statut indéterminé ont été déterminés par l’investigateur lors de la visite COT test-of-cure Le succès clinique a été défini comme absence d’infection par des cultures obtenues lors de réimplantation de prothèse, d’arthrocentèse, d’arthroscopie ou d’arthrotomie, chez un sujet dont l’antibiothérapie n’a pas été modifiée autre que les ajustements posologiques L’évaluation du COT a été effectuée lors de la réimplantation vers la semaine pour les sujets avec un échange en cours, et après ou des mois de traitement pour les sujets avec une hanche ou un genou.

RÉSULTATS

Données démographiques et disposition des sujets

Un total de sujets ont été recrutés entre avril et avril. Douze sujets ont été inclus, mais non dosés ne répondaient pas aux critères du protocole pour le dosage du médicament à l’étude; les sujets ont été enrôlés, ont reçu un traitement mais n’ont pas été randomisés; et les sujets ont été inclus, ont reçu et ont été randomisés pour FA / RIF et pour SOC. Les caractéristiques de base pour les sujets enrôlés, traités et randomisés sont présentées dans le tableau du tableau ci-dessous. Caractéristiques de base pour la sécurité-intention-à-traiter -Traitement de la population et des résultats ID du sujet Âge, y Sexe Site de l’infection IPJ Procédure chirurgicale Ligne de base Pathogène inclusif Ligne de base FA / RIF CMI, μg / mL Thérapie randomisée Résultat Raison de l’échec – M Échange hanche-stade Succès MSSA / FA / RIF – M Hip DAR MRSA / FA / RIF échec AE; changé en nouvel antibiotique – M Échange genou-stade Culture négatif NA Échec FA / RIF Inflammation persistante – F Échange genou-stade Staphylococcus epidermidis / FA / RIF Succès – F Échange genou-stade Aucun pathogène inclusif NA FA / FRR Succès – F Genou – échange de scène Succès MSSA / FA / RIF – M Échange au niveau du genou MRSA / FA / RIF Failure Infection récurrence MRSA résistant à RIF – M Hip & amp; spacer DAR & amp; spacer remplacement MRSA … SOC Indéterminé Données insuffisantes; étude interrompue – M Échange de genou-stade S épidermidis … SOC Succès – M Échange de genou-scène S epidermidis … SOC échec AE; passage à un nouvel antibiotique – M Echange de genou – stades de streptocoques du groupe B … Succès SOC – F Echange de hanche-stade Culture négatif … SOC Indéterminé Données insuffisantes; étude interrompue – M Echange de genou-stade S epidermidis … SOC Succès – F Hip & amp; spacer -stage exchange MSSA … SOC Succès Sujet Âge, y Sexe Site de l’infection par l’IJP Procédure chirurgicale Baseline Inclusion pathogène Baseline FA / RIF CMI, μg / mL Thérapie randomisée Résultat Raison de l’échec – M Hip -stage exchange Succès MSSA / FA / RIF – M Hanche DAR Erreur MRSA / FA / RIF AE; changé en nouvel antibiotique – M Échange genou-stade Culture négatif NA Échec FA / RIF Inflammation persistante – F Échange genou-stade Staphylococcus epidermidis / FA / RIF Succès – F Échange genou-stade Aucun pathogène inclusif NA FA / FRR Succès – F Genou – échange de scène Succès MSSA / FA / RIF – M Échange au niveau du genou MRSA / FA / RIF Failure Infection récurrence MRSA résistant à RIF – M Hip & amp; spacer DAR & amp; spacer remplacement MRSA … SOC Indéterminé Données insuffisantes; étude interrompue – M Échange de genou-stade S épidermidis … SOC Succès – M Échange de genou-scène S epidermidis … SOC échec AE; passage à un nouvel antibiotique – M Echange de genou – stades de streptocoques du groupe B … Succès SOC – F Echange de hanche-stade Culture négatif … SOC Indéterminé Données insuffisantes; étude interrompue – M Echange de genou-stade S epidermidis … SOC Succès – F Hip & amp; spacer -stage exchange MSSA … SOC Succès Abréviations: AE, événement indésirable; DAR, débridement et rétention; FA, acide fusidique; MIC, concentration inhibitrice minimale; SARM, Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline; MSSA, Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline; NA, non applicable; PJI, infection articulaire prothétique; RIF, rifampicine; SOC, norme de soins Quatre sujets randomisés n = [%] de chaque bras se sont prématurément retirés de l’étude avant le tableau COT, sujets du groupe SOC en raison de la fin prématurée de l’étude par le répondant. Un sujet n = [%] randomisé prématurément au SOC abandon du médicament de l’étude SOC en raison d’un événement indésirable AE fièvre associée à la vancomycine, et sujet n = [%] randomisé à FA / RIF arrêté prématurément médicament à l’étude en raison d’EI de nausées et de diarrhée Tableau sujet Disposition pour la sécurité-intention de traiter Population Disposition FA / RIF, No% SOC, Non% Sujets de la population ITT randomisés ayant reçu au moins une dose du médicament à l’étude Sujets ayant terminé l’étude Sujets se retirant prématurément de l’étude avant le COT Raison du retrait prématuré Non-conformité aux procédures requises par le protocole Autres sujets ayant achevé l’étude de la drogue. Sujets arrêtant prématurément le médicament de l’étude Raison pour un arrêt prématuré du médicament à l’étude Evénement indésirable Développement d’une anomalie de laboratoire cliniquement significative Sujet Disposition FA / RIF, Non% SOC, Non% Sujets de la population ITT randomisés ayant reçu au moins une dose du médicament à l’étude Sujets ayant terminé l’étude Sujets se retirant prématurément de l’étude Antécédents de cessation prématurée du médicament à l’étude Effets indésirables Développement d’une anomalie de laboratoire cliniquement significative Abréviations: FA, acide fusidique; ITT, intention de traiter; RIF, rifampicine; SOC, norme de soins; TOC, test de guérison

Résultats d’efficacité

En raison de la fermeture précoce de l’étude, la disponibilité des données d’efficacité est limitée Parmi les sujets inscrits dans chaque groupe de traitement, la thérapie a été considérée comme réussie à la visite du TOC chez les sujets de chaque bras. considéré comme réussi pour, et des sujets de SOC n’a pas atteint le COT en raison de la clôture de l’étude précoce; par conséquent, la détermination finale de leur issue n’est pas possible, même si elles ont finalement été des réussites d’un intérêt particulier, sujet dans le groupe FA / RIF avec sujet SARM – échec du traitement microbiologique démontré Pour ce sujet, la souche SARM isolée à la chirurgie explant initiale Le jour du jour de la chirurgie de réimplantation, une souche résistante au RIF MIC = μg / mL a été récupérée à partir de biopsies tissulaires, mais les isolats sont restés sensibles à FA MIC. = μg / mL Cet échec microbiologique était potentiellement lié à des taux d’AF dépressifs dus à une DDI décrite ci-dessous, entraînant essentiellement une monothérapie RIF. Ce sujet – avait les plus faibles concentrations plasmatiques d’AF chez tous les sujets à la semaine. prise mg mg dose quotidienne totale Figure Figure Voir grandDownload slidePar sujet heures post-am dose concentrations d’acide fusidique dans le plasma Sujet – arrêt de la rifampicine à la semaine en raison de l’intolérance Les concentrations plasmatiques réelles sont indiquées Abréviation: PK, pharmacokineticFigure View largeTélécharger la diapositivePar sujet heures post-am dose acide fusidique concentrations plasmatiques sujet – arrêt de la rifampicine à la semaine en raison d’une intolérance Les concentrations plasmatiques réelles sont indiquées Abréviation: PK, pharmacokinetic

Résultats de sécurité

Similaire à l’efficacité, en raison d’une fermeture précoce de l’étude, la base de données sur l’innocuité est limitée Les troubles gastro-intestinaux d’intensité légère ou modérée ont été signalés le plus fréquemment par les deux groupes de traitement, les plus courants étant les nausées et la diarrhée.

Résultats pharmacocinétiques

Les données pharmacocinétiques pour les sujets traités par FA / RIF ont été obtenues et un résumé de la posologie avant chaque jour PK est présenté dans le tableau. Concentration – les données ont été analysées en utilisant des approches non compartimentées telles que WinNonLin Phoenix Certara. Les paramètres pharmacocinétiques ont été normalisés en fonction de la dose du sujet la semaine précédant l’évaluation pharmacocinétique, et les paramètres normalisés en fonction de la dose ont été utilisés pour déterminer la variation de l’exposition à partir de la semaine. courbe de concentration-temps AUC était% à la semaine et% à la semaine Figure 1 Sujet sujet – n’a pas reçu RIF après semaine, donc les données hebdomadaires ont été exclues de l’analyse pharmacocinétique d’une table potentielle d’IDD Résumé de l’administration du médicament d’étude chez des sujets randomisés en acide fusidique / Rifampine Sujet FA Dose quotidienne totale, mg FRR Dose quotidienne totale, mg Semaine de congé hospitalier Semaine Semaine de congé hospitalier Semaine – – – – – – Sujet FA Dose journalière totale, mg FRR Dose journalière totale, mg semaine d’hospitalisation hebdomadaire Semaine d’hospitalisation hebdomadaire – – – – – – Abréviations: FA, acide fusidique; RIF, rifampinFigure View largeTableau de distribution de la zone dose-normalisée DN sous la courbe de concentration-temps de zéro à la dernière concentration mesurable-point de temps AUCt et la concentration plasmatique maximale Cmax de l’acide fusidique, par semaine Les valeurs aberrantes des distributions sont non montré Sujet – à la semaine n’a pas été inclus dans cette analyse parce que ce sujet n’a pas reçu la rifampicine après la semaine, et les données ne contribuent pas à l’évaluation de l’interaction médicament-médicamentFigure View largeTélécharger slideBox-and-whisker zone de dose normalisée DN sous la courbe concentration-temps du temps zéro à la dernière concentration mesurable AUCt et la concentration plasmatique maximale Cmax de l’acide fusidique, par semaine Les valeurs aberrantes des distributions ne sont pas indiquées Sujet – à la semaine n’a pas été inclus dans cette analyse parce que ce sujet n’a pas recevoir la rifampicine après la semaine, et les données ne contribuent pas à l’évaluation de l’interaction médicamenteuseLa concentration plasmatique maximale moyenne du CIF La semaine Cmax était inférieure d’environ% à la semaine, alors que l’ASC moyenne du FRP était d’environ% inférieure à la semaine, alors que l’ASC hebdomadaire était d’environ% inférieure à la semaine non montrée. étude avec FA en utilisant une dose de charge de mg deux fois par jour et une dose d’entretien de mg deux fois par jour, les concentrations minimales prévues à l’état d’équilibre étaient de μg / mL . À la semaine, les expositions sanguines ont continué à diminuer. Les expositions à l’AF ont été inférieures de% à% à celles observées précédemment avec des schémas posologiques similaires, suggérant une DDI importante dans laquelle le RIF diminue les concentrations d’AF. dans les concentrations plasmatiques de FA du sujet – Figure Au moment de la sortie de l’hôpital le jour, ce sujet avait une FA Cmax de μg / mL et une AUC-t de μg × h / mL, ayant reçu FA Après la sortie de l’hôpital, un ajustement de la dose à FA mg TDD et RIF mg TDD a été fait pour gérer l’intolérance gastro-intestinale. À la semaine, la FA Cmax et l’ASC-t ont diminué considérablement, à μg / mL et μg Lors de cette visite, le RIF a été interrompu en raison de la bilirubine élevée et le sujet a poursuivi sa monothérapie par FA. La semaine, lorsque le sujet ne prenait que FA mg TDD, les concentrations plasmatiques de FA ont nettement augmenté, jusqu’à une Cmax et une AUC. -t de μg / mL et μg × h / mL, respectivement Cette Cmax était plus cohérente avec les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre observées avec un schéma posologique similaire dans l’étude PK de phase La thérapie antimicrobienne a été couronnée de succès dans ce domaine

DISCUSSION

En cas d’administration concomitante de RIF, une baisse des taux plasmatiques d’AF s’est produite le jour – et s’est aggravée pendant des semaines. Ces niveaux étaient inférieurs aux concentrations minimales prévues à l’état stationnaire basées sur les données pharmacocinétiques de phase. RIF Comme le FA est métabolisé principalement par CYPA, la coadministration entraîne un métabolisme plus rapide de l’AF Non illustré dans cet article, comme il a été bien décrit dans la littérature, une diminution des taux plasmatiques de RIF au cours du temps a également été observée. est probablement due à l’autoinduction du métabolisme Bien que l’interaction entre FA et RIF puisse sembler prévisible, la pratique clinique au cours de la dernière décennie a soutenu l’utilisation de cette combinaison antibiotique [,,] Lorsqu’elle est coadministrée, émergence d’une résistance au RIF et échec du traitement subséquent Cela peut s’être produit chez le sujet assigné au groupe FA / RIF; Le SARM initialement récupéré lors de la chirurgie explant était sensible à la FA et au RIF Le jour de la réimplantation, le SARM, désormais résistant au RIF avec une CMI de μg / mL mais toujours sensible à la FA, a été retrouvé. , dans lequel FA / RIF était aussi efficace que ofloxacin / RIF; toutefois, les échecs thérapeutiques étaient généralement associés à une résistance RIF staphylococcique émergente, mais pas à la résistance FA. Les recommandations de traitement pour PJI incluent la recommandation de RIF avec un second antibiotique Plus précisément, la pratique d’utiliser RIF plus FA est soutenue par des données d’essai contrôlé randomisé et des études rétrospectives Cependant, il convient de noter que le débridement chirurgical agressif et les antibiotiques intraveineux pour réduire la charge bactérienne avant l’antibiothérapie orale à long terme ont probablement contribué au taux de réussite clinique élevé observé dans l’étude Aboltins ; En outre, comme discuté dans cet article, la combinaison de FA avec RIF présente des défis PKPour résumer, le promoteur a choisi de mettre fin à cette étude en raison d’une DDI clairement illustrée entre FA et RIF, qui a abaissé FA niveaux à un degré qui pourrait influencer les résultats des sujets La combinaison de FA et RIF a été utilisée pour le traitement des PJI dans de nombreuses régions du monde pendant des décennies; cependant, sur la base de ces données pharmacocinétiques, l’optimisation de l’exposition aux FA si elle est utilisée en combinaison avec le RIF devrait faire l’objet de recherches futures

Données supplémentaires

Les documents supplémentaires sont disponibles à l’adresse http: // cidoxfordjournalsorg Composé de données fournies par l’auteur au profit du lecteur, les documents publiés ne sont pas copiés et relèvent de la seule responsabilité de l’auteur. Les questions ou commentaires doivent donc être adressés à l’auteur.

Remarques

Remerciements Les auteurs remercient Evan Martens et Barbara Bales, employés de Cempra, pour leur assistance manuscrite. Soutien financier Ce travail a été soutenu par Cempra, IncPotential conflits d’intérêts RP, KK, CM, DO et PF sont des employés de Cempra Inc MD IU est un ancien employé Cempra Inc DRM est un consultant rémunéré pour Cempra Inc RD et RB ont reçu des subventions de recherche de Cempra Inc SK a reçu des redevances de Corin et Stryker, et des stock-options de Innovative Technologies Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués