Développement de vaccins pour prévenir la maladie à cytomégalovirus: Rapport du Comité consultatif national sur les vaccins


L’infection à cytomégalovirus CMV est l’infection intra-utérine la plus fréquente aux États-Unis. Elle inflige un lourd tribut aux enfants et aux personnes immunodéprimées. L’Institut de médecine a accordé la plus haute priorité à un vaccin anti-CMV. Le Comité consultatif national sur les vaccins et les experts invités ont examiné les perspectives d’un vaccin contre le CMV et les mesures nécessaires pour assurer le succès du développement d’un vaccin contre le Vaccin contre le CMV. Cet atelier résume l’évolution de l’épidémiologie du CMV et des réponses immunitaires à l’infection et à l’immunité, et passe en revue l’état actuel de plusieurs vaccins candidats. Le soutien des organismes gouvernementaux à la recherche et au développement de vaccins contre le CMV est essentiel pour répondre à ce besoin.

Dans un examen récent des priorités pour le développement de vaccins, l’Institute of Medicine a classé un vaccin pour prévenir la maladie à cytomégalovirus CMV en priorité sur la base des coûts économiques qui seraient évités et les années de vie et d’invalidité qui seraient sauvées par un Le Comité consultatif national sur les vaccins et les experts invités ont examiné les perspectives d’un vaccin contre le CMV et les mesures prises. Un vaccin efficace permettrait de réduire le fardeau substantiel de l’infection congénitale à CMV, c’est-à-dire la surdité et d’autres maladies neurologiques dues à l’infection par le VIH. fœtus ou nourrisson Soutien accru du National Institutes of Health des NIH, du CDC et du US Food and Ce rapport passe en revue les informations sur l’évolution de l’épidémiologie du CMV et sur les réponses immunitaires à l’infection et aux vaccins expérimentaux, et énumère les questions sans réponse sur l’infection et l’immunité contre le CMV et résume les Le statut de plusieurs candidats vaccins testés en soutien des agences gouvernementales pour le développement d’un tel vaccin est critique

Impact sur la santé publique

Le CMV cause un spectre de syndromes chez les enfants et les adultes Le CMV est une cause de mononucléose chez les immunocompétents et est une cause bien connue de morbidité grave et parfois mortelle chez les patients immunodéprimés, en particulier les receveurs d’allogreffes de cellules solides ou hématopoïétiques et les individus Avec l’AID avancée, l’impact de l’infection CMV congénitale en tant que problème de santé publique n’est pas largement reconnu et, lorsqu’il est reconnu, ne peut être traité adéquatement par l’éducation ou la prévention. L’infection intra-utérine est souvent inapparente et non diagnostiquée chez les nouveau-nés. ont été estimées être la principale cause infectieuse de dommages au foetus en développement in utero aux États-Unis, ainsi qu’en Europe et dans d’autres régions développées du monde où une meilleure hygiène a retardé l’acquisition du CMV pour les années de procréation pour l’infection congénitale à CMV est similaire à celle de la rubéole congénitale avant L’infection congénitale à CMV est associée à une série de manifestations cliniques, mais relativement peu de nourrissons infectés sont gravement malades à la naissance. Dans beaucoup, les signes et symptômes peuvent être subtils ou non spécifiques pendant la période néonatale et pendant la petite enfance, Même si l’enfant subit des lésions auditives progressives et des conséquences graves de l’infection, y compris un retard mental, une paralysie cérébrale et une déficience visuelle, le CMV est l’une des causes les plus importantes de surdité infectieuse ou non infectieuse chez les enfants. Les symptômes de l’infection à CMV ont fréquemment une perte auditive tardive. Chez les enfants infectés congénitalement qui semblent en bonne santé à la naissance, ~% auront une perte auditive progressive lors de l’examen sur plusieurs années, et ces dommages peuvent éventuellement devenir profonds. On pense qu’il est responsable d’un tiers des cas de perte d’audition neurale sensorielle chez les enfants [- Selon les estimations, le fardeau global de la maladie associé à l’infection congénitale à CMV coûterait au système de soins de santé américain au moins $ milliards par an , avec une estimation du nombre de nouveau-nés ayant des problèmes de santé. coût par enfant de plus de $, par rapport à un coût estimé de $, par enfant pour la rubéole s’il n’avait pas été contrôlé par la vaccination, les chiffres ne sont pas ajustés pour les dollars Ainsi, le problème de l’infection CMV congénitale est énorme. affecte les très jeunes, entraînant une morbidité à long terme

L’épidémiologie en évolution

L’analyse moléculaire évolutive du génome du CMV suggère que ce virus a co-évolué avec les mammifères et ensuite avec l’espèce humaine. L’infection par le CMV dure toute la vie, mais la réplication virale est généralement bien contrôlée par le système immunitaire. Lorsque l’allaitement maternel est largement pratiqué et que la plupart des mères sont séropositives, la majorité des enfants contractent le CMV au cours de la première année de vie. Le CMV est transmis par voie transplacentaire par% -% des femmes séropositives au CMV, mais le transfert périnatal et postnatal précoce du virus infectieux par l’allaitement maternel est beaucoup plus efficace Des taux de>% ont été documentés chez les nourrissons de mères séropositives qui ont été allaités pendant ⩾ mois Parce que les jeunes enfants excréter le virus pendant des années, les enfants d’âge préscolaire qui sont en contact étroit, comme ceux qui fréquentent les garderies, acquièrent souvent le CMV l’un de l’autre Les enfants infectés excrètent le virus avec des titres élevés et sont une source de propagation du CMV à tous les enfants sensibles ou adultes qui sont en contact étroit. Le CMV se transmet également par contact sexuel Il est important de noter que les taux d’infection primaire au CMV sont élevés chez les mères adolescentes. En ce qui concerne la persistance du CMV dans la population humaine, la transmission périnatale et la transmission associée au lait maternel peuvent être considérées comme les principales voies de transmission, tandis que l’urine des nourrissons et le transfert de virus infectieux par contact sexuel peuvent être considérés comme des mesures «d’appoint» qui garantissent une infection presque universelle. Le mode de transmission du CMV a été interrompu par l’acceptation généralisée de l’allaitement artificiel des nourrissons. Les femmes en âge de procréer aux États-Unis et en Europe sont susceptibles d’être infectées par le CMV Ces femmes peuvent contracter une primo-infection à CMV pendant la grossesse Avoir un contact étroit avec des nourrissons sains nourris au sein de mères séropositives au CMV ou avec leurs propres tout-petits s’ils ont été infectés par exposition à des enfants sains infectés, par exemple à la garderie. Les femmes peuvent également contracter une infection à CMV par contact sexuel avec un partenaire séropositif pour le CMV. Le risque le plus élevé de conséquences graves pour le développement du fœtus semble être associé à une infection primaire au CMV pendant la gestation , ces perturbations dans la transmission du CMV expliquent l’importance croissante de la maladie à CMV congénitale dans les pays développés

Pathogenèse du Cmv

CMV moule les fonctions cellulaires pour soutenir sa réplication et affiche tropisme pour les cellules humaines différenciées qui sont critiques pour son “cycle de vie” CMV détruit les cellules infectées par réplication lytique active Les gènes CMV bloquent l’apoptose programmée mort cellulaire, interférer avec l’expression des molécules de reconnaissance immunitaire et HLA à la surface des cellules infectées pour éviter la lyse par les cellules T tueuses naturelles ou cytotoxiques, et inhiber les effets antiviraux des IFN Les produits du gène CMV qui attirent les cellules phagocytaires peuvent favoriser le transfert vers les cellules de la lignée monocyte / macrophage. Le virus infecte les cytotrophoblastes placentaires et, grâce à l’infection placentaire, il peut être transféré au fœtus. Avec ce répertoire génétique, le CMV atteint des niveaux élevés de virus infectieux dans le sang périphérique et dans les cellules épithéliales au cours de l’infection primaire. , la réponse immunitaire supprime la réplication, bien que le CMV ne soit pas éliminé Pendant l’infection chronique par le CMV, la quantité de virus dans le sang périphérique peut augmenter de façon intermittente et le virus peut se répliquer activement sur les sites épithéliaux tout au long de la vie de l’hôte. Les indicateurs de charge virale dans le sang fournissent des informations importantes sur la pathogenèse. confirmer la nature persistante des infections à CMV On sait peu sur les mécanismes par lesquels le CMV nuit au fœtus Des travaux récents suggèrent que le virus infecte les cellules endothéliales maternelles qui se propagent aux cytotrophoblastes placentaires et, finalement, aux cellules placentaires infectées Les questions importantes non résolues sur l’infection congénitale à CMV sont la relation entre la charge virale maternelle et la durée de la virémie et l’infection fœtale et le rôle de l’immunopathologie dans les maladies fœtales. Les études sur les mécanismes permettant ou bloquant le transfert placentaire doivent être étendues

Contrôle du Cmv par le système immunitaire

Les deux bras innée et adaptative de la réponse immunitaire sont importants pour le contrôle de l’infection par CMV, et dans la réponse adaptative, il a été démontré que les lymphocytes T et les anticorps protègent de l’acquisition du CMV ou d’une maladie grave dans différents contextes. Les anticorps acquis, ou administrés passivement, protègent contre la maladie à CMV chez les nouveau-nés et les receveurs de transplantation. Les anticorps, vraisemblablement capables de neutraliser l’infectiosité, peuvent jouer un rôle dans la protection contre l’infection ou la maladie L’immunité cellulaire est le composant immunitaire adaptatif le plus important responsable de la dissémination du CMV dans les poumons ou d’autres organes pouvant entraîner des lésions potentiellement mortelles. La réponse immunitaire de l’hôte n’élimine pas le CMV, bien que les concentrations de virus soient réduites ou diminuées. deviennent indétectables, et la persistance et la latence sont établies d Une fois l’infection survenue, le système immunitaire a pour rôle de supprimer la réplication et d’établir et de maintenir l’équilibre de sorte que les réactivations intermittentes du virus persistent restent subcliniques. Quelles sont les caractéristiques de cette réponse immunitaire? Cependant, des expériences critiques chez des receveurs de greffe de moelle osseuse immunodéprimés et dans un modèle murin démontrent que l’immunité à médiation cellulaire spécifique au CMV est essentielle. pour contrôler la maladie La réponse immunitaire innée peut façonner ou augmenter la réponse immunitaire adaptative, et l’ampleur de la réponse immunitaire adaptative initiale est importante pour déterminer le nombre de lymphocytes T mémoire spécifiques de l’antigène pendant la transition d’une réponse immunitaire innée à un anticorps adaptatif. L’immunité au CMV, les cellules tueuses naturelles peuvent être une source importante d’IFN-γ, ce qui facilite l’expansion des lymphocytes T auxiliaires spécifiques de l’antigène qui sont critiques pour le contrôle du CMV Au cours de l’infection initiale, le nombre de lymphocytes T CD spécifiques du CMV augmente à un niveau extraordinairement élevé. Comme la suppression de la réplication virale est établie, de nombreuses cellules T spécifiques au CMV meurent. Par comparaison avec d’autres agents pathogènes viraux courants, le nombre de lymphocytes T circulants qui reconnaissent les peptides CMV reste assez élevé Les hautes fréquences des lymphocytes T CD et CD associés à une infection naturelle par CMV peuvent refléter des «stimulations» résultant de la réactivation du CMV. réplication dans les sites épithéliaux, ou ils peuvent refléter la présentation de l’antigène par un virus persistant dans les monocytes Un vaccin efficace peut ne pas avoir besoin de produire des fréquences spécifiques de cellules antigéniques circulantes spécifiques pour protéger contre les nouvelles expositions exogènes au virus. CMV acquise indiquent que de nombreuses cellules T CD spécifiques de l’antigène reconnaissent les peptides de la protéine pp, bien Le spectre de reconnaissance de l’antigène peut inclure d’autres protéines virales La glycoprotéine B du CMV et d’autres glycoprotéines virales sont des cibles d’anticorps IgG, IgM et IgA et sont également reconnues par les lymphocytes T Bien que les antigènes induisant des anticorps neutralisants et cytotoxiques Déterminer si la spécificité protéique de la «salve» immunitaire initiale et le répertoire subséquent des lymphocytes T mémoire induit par les vaccins anti-CMV doivent imiter les profils observés avec l’immunité naturellement acquise est une considération pour la conception et l’évaluation des vaccins. Les réponses immunitaires à l’infection CMV naturelle sont complexes et semblent se chevaucher et redondantes dans leurs fonctions. Cette redondance rend difficile la définition des corrélats immunologiques de la protection contre la maladie sur la base des évaluations de l’immunité humorale ou cellulaire dans l’hôte naturellement immun. d’infection par des virus apparentés qui sont des espèces spécifiques, comme le CMV murin, cobaye ou rhésus, offrent des possibilités uniques d’explorer les interactions virus-hôte, y compris les infections disséminées ou intra-utérines. Les contributions des composantes de la réponse de l’hôte au contrôle de l’infection peuvent être disséquées en utilisant ces modèles. Le modèle CMV de cobaye est particulièrement utile à cet égard et suggère que l’analogue de la gB est protecteur . Comment ou si d’autres facteurs, tels que l’âge de l’hôte ou la constitution génétique, peuvent modifier les résultats du CMV. l’infection – et donc la réponse potentielle aux vaccins contre le CMV – reste à déterminer

Variation génétique et antigénique de Cmv

Différentes «souches» ou génotypes de CMV ont été identifiés sur la base de la neutralisation par des anticorps monoclonaux contre les glycoprotéines du CMV et l’analyse des enzymes de restriction. Une nouvelle souche de CMV est plus susceptible d’infecter une personne avec une immunité préexistante due à une infection à CMV. La vaccination protège contre toutes les souches de CMV Malgré le consensus selon lequel la plupart des morbidités sont associées à une primo-infection à CMV, le rôle de la réinfection ou de la super-infection par différentes souches de CMV chez les fœtus, chez les nouveau-nés La probabilité d’une surinfection après exposition à de nouvelles souches de CMV peut être déterminée par l’inoculum du virus ou par la voie d’inoculation Si le CMV est transmis à une personne ayant une immunité établie, l’infection peut être asymptomatique, avec une charge virale faible et une propagation limitée au sein de l’hôte, réduisant le risque de transfert de la mère au fœtus Les accines qui n’empêchent pas l’infection peuvent altérer la dynamique de l’infection maternelle de manière à prévenir les maladies fœtales dues au CMV. La question transcendante est de savoir quelle est la protection offerte par une infection antérieure et si cette protection est basée sur l’anticorps, l’immunité cellulaire ou les deux. L’importance de l’hétérogénéité des souches doit être déterminée Les différences antigéniques observées entre les souches signifient-elles que les vaccins doivent être multivalents Les super-infections par de nouvelles souches sont-elles plus susceptibles de causer une maladie intra-utérine? immunité cellulaire

Candidats vaccinaux dans les essais cliniques

Cinq vaccins candidats ont été ou sont testés chez des humains. Le premier vaccin listé est un CMV atténué par des moyens classiques; la justification de ce vaccin était que les vaccins les plus efficaces ont tendance à être des vaccins vivants atténués. La seconde est une chimère entre le virus atténué CMV et le virus de type sauvage; la justification de ce vaccin est que le virus atténué semble avoir une efficacité erratique et a perdu des segments de son matériel génétique, de sorte que le remplacement de certains gènes peut produire un vaccin plus robuste. Le troisième est un vecteur recombinant non reproducteur, canarypox. enveloppe ou un antigène de base pp; la raison en est que la canarypox est un vecteur sûr et non répliquant qui dirige la synthèse de la protéine CMV, amorçant ainsi la production d’anticorps ou induisant des cellules T cytotoxiques. Le quatrième est un vaccin glycoprotéine d’enveloppe fabriqué par une technologie recombinante; la justification de ce vaccin est qu’il est sûr et induit des anticorps neutralisants. Le cinquième est un mélange de peptides synthétiques incorporant un epitope T auxiliaire, des épitopes de lymphocytes T cytotoxiques CD connus et une queue lipidique; la raison de ce vaccin est qu’il induira des cellules T cytotoxiques / effectrices Actuellement, le CMV atténué, la sous-unité protéique et le vecteur recombinant ont été ou sont testés chez des personnes CMV-négatives, et le vaccin chimérique a été testé dans CMV -les personnes positives en tant que précurseur des tests chez les personnes CMV-négatives D’autres vaccins candidats proposés comprennent un vaccin ADN et un vaccin recombinant

Tableau View largeTélécharger les essais cliniques des vaccins contre le cytomégalovirus CMVTable View largeTélécharger les essais cliniques des vaccins contre le cytomégalovirus CMVSupport de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses Le NIAID du NIH pour les essais de phase I et de phase II des vaccins candidats contre le CMV a été essentiel pour assurer innocuité et immunogénicité. Les éléments nécessaires à un essai d’efficacité réussi sont énumérés ci-dessous Définition du critère d’essai clinique souhaité: prévention de l’infection ou de la maladie, infections chez les participants des services de garde, infections chez les mères de garderies , la virémie pendant la grossesse, l’infection fœtale ou la maladie fœtale et la maladie chez les adultes, tels que les receveurs de greffe. La difficulté logistique, la taille des échantillons requis et la durée des essais cliniques varieront énormément selon le point final choisi. point choisi, tel que da yservices de prévention des infections chez les nourrissons ou femmes CMV-négatives susceptibles de tomber enceintes l’année suivanteStandardisation et validation des méthodes choisies pour détecter l’infection, telles que l’isolement viral, la PCR et / ou les tests sérologiquesRevoir la conscience des risques d’infection par le CMV , en particulier l’infection intra-utérine, chez les médecins et les volontaires de l’essai prospective Études visant à déterminer comment augmenter le diagnostic de l’infection à CMV chez les nouveau-nés et de suivi pour détecter la surdité tardive seraient des premiers pas importants

Le chemin vers un vaccin contre le Cmv

Le NVAC et les consultants experts ont convenu que le soutien de la recherche par le NIH et le CDC, ainsi que par les fabricants de vaccins, est critique pour le développement d’un vaccin contre le CMV pour prévenir la mort, la surdité et les lésions du système nerveux central. jouer un rôle clé en finançant les premiers efforts de développement du vaccin contre le CMV Ce rapport justifie l’augmentation des niveaux actuels de soutien des NIH pour de telles initiatives Il existe plusieurs vaccins candidats prometteurs contre l’infection à CMV humaine en cours de développement. En raison de cette incertitude et du manque de ressources financières, aucun des projets ne progresse rapidement. Les chefs d’État conviennent que des ressources publiques devraient être consacrées au développement de vaccins contre le CMV. L’Institut de médecine a récemment évalué priorités pour le développement de nouveaux vaccins sur la base des coûts et des la souffrance qui serait allégée Le vaccin anti-CMV a été classé comme la première priorité Le développement d’un vaccin est peu susceptible de se produire sans le soutien actif des organismes gouvernementaux

Recommandations

Un vaccin contre le CMV pour prévenir les infections congénitales, les dommages neurologiques et la surdité devrait demeurer une priorité absolue, comme le recommande l’Institute of Medicine. Pour atteindre cet objectif, le soutien des organismes gouvernementaux sera nécessaire. La VCM est également une cause importante de maladie chez les adultes. Les efforts doivent également être faits pour développer un vaccin contre le CMV pour prévenir l’infection et la maladie à CMV chez les adolescents et les adultes. Le NIH devrait continuer à financer des études sur l’épidémiologie de l’infection par le CMV et des maladies. , en particulier des dommages neurologiques retardés chez les nourrissons qui semblent normaux à la naissance, des réponses immunitaires qui protègent contre l’infection ou la maladie et du rôle du CMV dans les maladies adultes, telles que les troubles cardiovasculaires. les individus, y compris les modèles de virémie et d’excrétion virale, est important pour déterminer comment im Les données basées sur la population sur l’incidence et les facteurs de risque de CMV congénitale provenant de plusieurs localités seront nécessaires pour la planification d’essais d’efficacité pivot. Le soutien fourni pour la phase et les essais de vaccins candidats est essentiel pour la recherche dans ce domaine. Le CDI devrait élargir sa surveillance épidémiologique pour recueillir des données démographiques et inclure des données sur les effets tardifs de l’infection congénitale à CMV. Les CDC devraient mettre en œuvre les programmes d’éducation planifiés afin de soutenir les essais cliniques. Promouvoir la prévention comportementale de l’infection pendant la grossesseLes promoteurs doivent consulter la FDA pour les aider à élaborer des plans d’essais cliniques et des programmes d’essais cliniques qui permettront une approbation rapide si les produits sont sûrs et efficaces. Les médecins praticiens devraient s’éduquer eux-mêmes, leurs pairs et leurs les patients à propos de la l’importance d’éviter l’infection par le CMV pendant la grossesse et de diagnostiquer une infection congénitale à CMV, y compris une infection inapparente, ce qui peut entraîner une perte insidieuse de l’audition et peut-être d’autres handicaps neurologiques

Remerciements

Nous remercions le personnel du Bureau national du programme des vaccins, Bruce Gellin, Sarah Landry, Chris Beisel [NIAID, NIH], Regina Rabinovitch [NIAID, NIH; Norman Baylor [Centre d’évaluation et de recherche en biologie, FDA] et de nombreux scientifiques universitaires et industriels travaillant sur les vaccins anti-CMV pour leur assistance Conflit d’intérêts SP est consultant pour Aventis Pasteur, qui développe un vaccin contre le Vaccin contre le paludisme. CMV AMA est membre du Conseil Scientifique de Medimmune, qui a un vaccin contre le CMV candidat dans les tests PF, MM et RR: aucun conflit